Анксиолитики
Основным для этих веществ является анксиолитический (транквилизирующий) эффект. Проявляется он в уменьшении внутреннего напряжения, устранении беспокойства, тревоги, страха. Кроме того, большинство анксиолитиков оказывают седативное действие. Применяют анксиолитики главным образом при невротических и неврозоподобных (реактивных) состояниях. На вегетативную иннервацию большинство препаратов (за исключением амизила) не влияют; анксиолитики не вызывают экстрапирамидных нарушений.
Анксиолитики представлены следующими группами препаратов:
1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и др.).
2. Агонисты серотониновых рецепторов (буспирон).
3. Вещества разного типа действия (амизил и др.).
Наиболее широко применяется первая группа веществ. По химическому строению эти препараты являются производными бензодиазепина.
Классифицируют бензодиазепиновые анксиолитики по продолжительности действия. При этом учитывается общая продолжительность эффекта как основного препарата, так и его активных метаболитов, образующихся в организме.
Выделяют следующие группы:
1. Длительного действия (t|/2 = 24—48 ч)
Феназепам Диазепам (сибазон, седуксен, валиум) Хлордиазепоксид (хлозепид, элениум)
2. Средней продолжительности действия (t|/2= 6—24 ч)
Нозепам (оксазепам, тазепам)
Лоразепам Альпразолам
3. Короткого действия (t1/2 < 6 ч)
Мидазолам (дормикум)
Для бензодиазепиновых препаратов характерны следующие эффекты:
• анксиолитический,
• седативный,
• снотворный,
• мышечно-расслабляющий,
• противосудорожный,
• амнестический.
Приведенные бензодиазепины обладают выраженными анксиолитическим и седативным свойствами. Уменьшая эмоциональное напряжение, они также способствуют наступлению сна. Психотропное действие этих препаратов в основном связывают с их влиянием на лимбическую систему. Так, показано, что бензодиазепины в большей степени снижают спонтанную активность нейронов гиппокампа, чем гипоталамуса и ретикулярной формации ствола головного мозга. Они подавляют импульсное последействие в лимбическои системе, а также в гипоталамусе. По-видимому, некоторое значение имеет и угнетающее влияние на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга, так как бензодиазепины подавляют реакцию активации ЭЭГ, возникающую в ответ на раздражение ретикулярной формации.
Механизм действия бензодиазепинов связан с тем, что они являются агонис-тами бензодиазепиновых рецепторов, которые тесно связаны с ГАМКд-рецепто-рами. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов наблюдается аллостери-ческая активация ГАМКд-рецепторов. Поэтому взаимодействие бензодиазепинов с одноименными рецепторами проявляется в виде ГАМК-миметического эффекта (рис. 11.3).
Рис. 11.3. Локализация действия модуляторов ГАМКд-рецепторов и их антагониста флумазе-нила.
БД - бензодиазепиновое соединение с ГАМК-миметической активностью; М - эндогенный модулятор (типа DBI: Diazepam binding inhibitor - ингибитор связывания диазепама). Плюс - стимулирующее (активирующее) действие, минус - угнетающее.
При этом повышается частота открывания каналов для ионов С\~, что увеличивает входящий ток О". Возникают гиперполяризация мембраны и угнетение нейрональной активности.
Одним из наиболее эффективных анксиолитиков является феназепам. По анксиолитическому и снотворному действию он превосходит диазепам.
Выделяют бензодиазепины с выраженным анксиолитическим действием и отсутствующим или минимальным седативно-гипнотическим эффектом. Такие препараты иногда обозначают как «дневные анксиолитики (транквилизаторы)». К их числу может быть отнесен мезапам (рудотель).
Бензодиазепины вызывают миорелаксацию, причиной которой являются угнетение спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспи-нальной регуляции (такие вещества относят к числу центральных миорелаксан-тов). Бензодиазепины обладают противосудорожной активностью. В больших дозах могут вызывать амнезию. Потенцируют угнетающее влияние на ЦНС веществ с наркотическим типом действия. На вегетативную иннервацию они не влияют (м-холиноблокирующие, ганглиоблокирующие и адреноблокирующие свойства у них отсутствуют). Артериальное давление в обычных терапевтических дозах не изменяют.
Являясь липофильными соединениями, бензодиазепины легко проникают через гематоэнцефалический и другие биологические барьеры. Хорошо всасываются из пищеварительного тракта, в основном из двенадцатиперстной кишки. Быстрее всего абсорбируется диазепам, более медленно - нозепам, лоразепам; промежуточное положение занимают альпразолам, мидазолам.
В организме бензодиазепины подвергаются биотрансформации. Некоторые метаболиты обладают выраженным и продолжительным анксиолитическим эффектом . В качестве примера может быть назван метаболит хлордиазе-поксида и диазепама - N-дезметилдиазепам (нордиазепам), снижение содержания которого в плазме на 50% (t1/2) происходит в диапазоне 40—200 ч (табл. 11.3).
Большая часть бензодиазепинов и их метаболитов связывается с белками плазмы (70—90%). Кроме того, за счет липофильности значительные количества препаратов депонируются в жировой ткани.
Метаболиты, конъюгаты (глюкурониды) и небольшие количества препаратов в неизмененном виде выводятся в основном почками, частично — кишечником.
Переносятся бензодиазепины хорошо. Тем не менее при их применении могут наблюдаться побочные эффекты: сонливость, замедленные двигательные реакции, нарушение памяти, слабость, диплопия, головная боль, тошнота, нарушение менструального цикла, снижение половой потенции, кожные высыпания. При длительном приеме бензодиазепинов (порядка 6 мес) развивается привыкание, возможно возникновение лекарственной зависимости (психической и физической). Синдром отмены протекает менее тягостно, чем в случае развития физической зависимости к барбитуратам.
Специфическим антагонистом бензодиазепинов является флумазенил. Он блокирует бензодиазепиновые рецепторы и устраняет полностью или уменьшает выраженность большинства центральных эффектов бензодиазепиновых анк-сиолитиков.
Обычно флумазенил используют для устранения остаточных эффектов бензодиазепинов (например, при их применении в хирургической практике или при диагностических процедурах), а также при их передозировке или остром отравлении. Есть данные о положительном действии флумазенила при печеночной энцефалопатии, однако это требует более тщательного изучения.
Вводят препарат обычно внутривенно, так как при приеме внутрь большая его часть метаболизируется при первом прохождении через печеночный барьер. Действует флумазенил кратковременно — 30—60 мин, поэтому при необходимости его вводят повторно.
К агонистам (частичным) серотониновых рецепторов относится буспирон. По химическому строению он является азаспиродекандионом. Обладает высоким аффинитетом к серотониновым рецепторам головного мозга подтипа 5-НТ1Д.
По имеющимся данным, последние относятся к соматодендритным ауторецеп-торам. Их стимуляция сопровождается аутоингибируюшим эффектом, что приводит к снижению активности нейронов ядра шва, уменьшению синтеза и высвобождения серотонина. Кроме того, буспирон связывается с дофаминовыми рецепторами. С бензодиазепиновыми рецепторами не взаимодействует, ГАМК-миметический эффект отсутствует. Обладает достаточно выраженной анксио-литической активностью. Эффект при его применении развивается медленно (в течение 1—2 нед). У препарата отсутствует седативное, снотворное, противо-судорожное и мышечно-расслабляюшее действие. По имеющимся данным, у буспирона мало выражена способность вызывать привыкание и лекарственную зависимость.
Всасывается из желудочно-кишечного тракта хорошо, но большая часть инак-тивируется в печени (биодоступность соответствует примерно 4%). В значительной степени (95%) буспирон связывается с белками плазмы. Снижение содержания буспирона в плазме крови на 50% происходит в течение 4—8 ч. Интенсивно метаболизируется в печени (более 90%); выделяются метаболиты почками.
Переносится препарат хорошо. Из побочных эффектов иногда отмечаются нервозность, головокружение, головная боль, парестезии, тошнота, диарея.
К группе анксиолитиков разного типа действия относятся препараты, различающиеся как по химическому строению, так и по механизму действия.
Существенно отличается от рассмотренных групп производное дифенилметана ами-зил (бенактизин). Он относится к группе центральных холиноблокаторов. Его седативное действие, очевидно, в определенной степени связано с угнетением м-холинорецепто-ров ретикулярной формации головного мозга. Об этом свидетельствует способность амизила устранять реакцию активации ЭЭГ, вызванную холиномиметиками. По данным ЭЭГ, амизил оказывает синхронизирующее влияние: возникают высоковольтные медленные колебания.
Амизил усиливает действие веществ наркотического типа и опиоидных анальгетиков. Обладает противосудорожной активностью. Подавляет кашлевой рефлекс.
Для амизила характерно также периферическое м-холиноблокирующее действие (менее выражено, чем влияние на центральные м-холинорецепторы). Вследствие этого он уменьшает спазмы гладких мышц, расширяет зрачки, угнетает секрецию желез. Кроме того, у амизила имеются анестезирующее и противогистаминное свойства.
Из кишечника амизил всасывается хорошо. Действует в течение нескольких часов. Выделяется с мочой.
Побочные эффекты связаны главным образом с его атропиноподобным действием (сухость в полости рта, тахикардия, расширение зрачков и др.). Препарат противопоказан при глаукоме.
К анксиолитикам относятся также триоксазин, оксилидин (бензоклидина гидрохлорид) и ряд других препаратов.
Анксиолитические свойства обнаружены и у в-адреноблокаторов.
Препараты этой группы применяют главным образом при неврозах и неврозо-подобных состояниях. Их назначают для премедикации перед проведением хирургических вмешательств. Они широко используются при бессоннице. Бензо-диазепины эффективны при эпилептическом статусе (вводят внутривенно), неврологических нарушениях, сопровождающихся гипертонусом скелетных мышц. Пациентам, профессии которых требуют особого внимания и быстрых реакций (например, водителям транспорта), назначать бензодиазепины амбула-торно не следует.
Поиск новых препаратов направлен на создание более избирательно действующих анксиолитиков, влияющих на разные медиаторные системы и по возможности лишенных побочных эффектов. В этом отношении представляют интерес антагонисты холецистокинина; вещества, влияющие на разные подтипы серото-ниновых рецепторов и прочие звенья серотонинергической системы; вещества, взаимодействующие с рецепторами возбуждающих аминокислот и др.
Оставить комментарий
Вам нужно войти, чтобы оставить комментарий.