Фармакопедия

Повреждение нейронов при ишемии мозга обусловлено многими причинами: нарушением метаболизма, развитием ацидоза, изменением в высвобождении медиаторов (глутамата и др.), быстрым вхождением избыточных количеств ионов кальция в клетки, выделением свободных радикалов, протеолизом и т.д. Поэтому принципы действия нейропротекторных средств могут быть весьма разнообразны.
К веществам, которые подавляют метаболизм и повышают устойчивость мозговой ткани к гипоксии, относятся барбитураты. Натрия оксибутират также обладает антигипоксической активностью. Привлекают внимание и вещества, которые блокируют эффекты возбуждающих аминокислот, например антагонисты NMDA-pe-цепторов — дизоцилпин (МК 801) и др. В этом же аспекте испытывают противо-эпилептическое средство ламотриджин — блокатор натриевых каналов, который одновременно уменьшает высвобождение возбуждающих аминокислот. Однако эти и ряд других групп веществ находятся в стадии исследования; пока нет единого мнения о показаниях к их использованию при ишемии мозга. Как уже отмечалось, многие препараты группы ГАМ К оказывают благоприятное влияние на обменные процессы в нервной ткани (аминалон, пикамилон и др.). Они улучшают также мозговое кровообращение. Отчетливые результаты получены и для блокаторов кальциевых каналов L-типа нимодипина, циннаризина, флунаризина. Эти препараты блокируют потенциалзависимые кальциевые каналы и уменьшают вхождение избыточных количеств ионов кальция внутрь нейронов, что может обеспечить ней-ропротекторный эффект. Кроме того, они расширяют мозговые сосуды и, улучшая оксигенацию нервной ткани, могут способствовать нормализации метаболизма. Так, судя по имеющимся данным, нимодипин уменьшает риск развития ишемии и способствует восстановлению нарушенных после субарахноидального кровоизлияния функций нейронов. Есть основания полагать, что и винпоцетин, оказывающий положительное влияние на метаболизм мозговой ткани, обладает нейропротек-торным эффектом, но это требует дополнительных исследований. Таким образом, большинство применяемых препаратов, эффективных при ишемии мозга, сочетают нейропротекторное и сосудорасширяющее действие. Лишь барбитураты, натрия оксибутират и ряд других средств для общего наркоза могут оказывать только нейропротекторное действие, обусловленное влиянием на метаболизм мозга.
При ишемических нарушениях мозгового кровообращения применяют также комбинированный препарат и нстенон1. Он улучшает мозговое кровообращение, стимулирует ЦНС, активирует обмен веществ в нервной ткани при ее ишемии.
В целом успехи в области фармакотерапии нарушений мозгового кровообращения относительно скромны. Однако важность проблемы заставляет вести интенсивные поиски новых эффективных препаратов.
В цереброваскулярной патологии особое место занимает мигрень, имеющая широкое распространение. Связана она с дисфункцией вазомоторной регуляции. Чаще возникает у женщин (около 75% случаев). Проявляется мигрень периодическими приступами односторонней пульсирующей головной боли, которая часто сопровождается тошнотой, рвотой, зрительными и слуховыми нарушениями, светобоязнью, парестезией, слабостью скелетных мышц и другой симптоматикой. Приступы могут повторяться в течение многих лет. Продолжительность каждого приступа 4—72 ч. Периодичность в среднем 1—4 раза в месяц.
Механизм развития мигрени остается невыясненным. Обсуждается значение генетических факторов, нейрогенных и сосудистых нарушений, транссудации плазмы в периваскулярные ткани. Однако какой механизм первичен, пока неизвестно. Тем не менее обшепризнана важная роль в патогенезе мигрени серотони-нергической системы.
Серотонин играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса и функций центральной и периферической нервной системы. Он вызывает вазоконстрик-цию крупных сосудов — артерий и вен (за счет влияния на серотониновые 5-НТ2д-рецепторы). Вместе с тем, стимулируя 5-НТ^рецепторы, серотонин расширяет периферические и суживает мозговые сосуды. Существенное влияние оказывает серотонин на микроциркуляцию. Он расширяет артериолы и спазмирует венулы, что приводит к увеличению давления в капиллярах. Кроме того, серотонин повышает проницаемость капилляров для белковых молекул, в результате чего увеличивается поступление жидкости в окружающие ткани.
В ЦНС серотонин влияет на пост- и пресинаптические рецепторы. На одни нейроны он оказывает стимулирующее воздействие, на другие — угнетающее. Действуя на серотониновые пресинаптические рецепторы (5-НТ|В, 5-HT|D), он угнетает высвобождение серотонина. Кроме того, серотониновые рецепторы (5-НТ5) обнаружены на чувствительных окончаниях нейронов, участвующих в восприятии боли.
Основная идея создания серотонинергических средств, эффективных при мигрени, заключается в синтезе веществ, избирательно действующих на те подтипы серотониновых рецепторов, которые играют основную роль в патогенезе мигрени. В настоящее время считают, что к таковым следует отнести 5-НТ|Г)- и 5-НТ1В-рецепторы. Получен первый агонист этих рецепторов — суматриптан — высокоэффективный препарат для купирования острых приступов мигрени.
Средства, используемые при мигрени, подразделяют на две группы.
/. Средства для купирования острых приступов мигрени
• Алкалоиды спорыньи и ее производные Эрготамин Дигидроэрготамин (дигидергот)
• Производные индола Суматриптан (имигран)
• Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики — нестероидные про
тивовоспалительные средства
Парацетамол Кислота ацетилсалициловая Напроксен Индометацин Ибупрофен
• Противорвотные средства (вспомогательные средства)
Метоклопрамид
//. Средства для профилактики приступов мигрени
• в-Адреноблокаторы
Анаприлин Атенолол Метопролол
• Трициклические соединения Пизотифен (сандомигран)
• Производные лизергиновой кислоты Метисергид (лизерил)
• Нестероидные противовоспалительные средства Напроксен
•Трициклические антидепрессанты Амитриптилин
• Противоэпилептические средства
Карбамазепин Клоназепам
Профилактика и лечение мигрени требуют индивидуального подбора наиболее эффективных препаратов.
Для купирования приступов мигрени издавна пользуются алкалоидами спорыньи и ихдигидрированными производными (см. главы 15 и 4.2). Наиболее эффективен эрготамин. Он является частичным агонистом серотониновых рецепторов. Неизбирательно блокирует 5-НТ]А |Г)-рецепторы. Кроме того, оказывает сс-адреноблокирующее действие. В больших концентрациях угнетает и дофаминовые рецепторы. Возможно, эффективность эрготамина при мигрени связана с его вазоконстрикторным действием и уменьшением амплитуды пульсовых колебаний мозговых сосудов. Высказывается также предположение, что эрготамин снижает транссудацию плазмы через капилляры в твердой мозговой оболочке. Вводят препарат внутрь, под язык и ректально.
Для быстрого купирования приступа мигрени предложено интраназальное введение дигидроэрготамина мезилата в виде аэрозоли (дигидергот назальный спрей). Дигидроэрготамин является агонистом серотониновых рецепторов (особенно подтипа 5-НТш). Кроме того, он оказывает выраженное а-адренобло-кирующее действие. Спастическое влияние на периферические сосуды незначительное. Терапевтический эффект развивается быстро. Максимальная концентрация в плазме крови определяется примерно через 45 мин. Биодоступность около 40%. Продолжительность действия 10—12 ч. Возможные побочные эффекты тошнота, рвота, парестезии, загрудинные боли, ощущение заложенности носа и др. Для профилактики мигрени препарат не используют.
Избирательно действующим агонистом серотониновых 5-НТ1|:)-рецепторов является суматриптан (имигран). Этому подтипу серотониновых рецепторов придается основное значение в развитии пейрососудистых нарушений при мигрени. Подтип 5-НТ|В-рецепторов примерно в 5 раз менее чувствителен к су-матриптану (прочие подтипы 5-НТ^рецепторов еще менее чувствительны). На серотониновые 5-НТ2 5-рецепторы, на адрено-, холино-, дофаминовые, ГАМК-, бензодиазепиновые рецепторы не влияет.
Эффективность препарата при мигрени обусловлена вазоконстрикцией мозговых сосудов (связана с функцией 5-НТ^рецепюров; в других сосудистых областях сужение сосудов обусловлено стимуляцией 5-НТ2-реиепторов). Кроме того, суматриптан, действуя на пресинаптические рецепторы, уменьшает высвобождение серотонина, а также других медиаторов. Если это происходит в пе-риваскулярном пространстве, то снижение высвобождения ряда нейромедиа-торов может быть одной из причин уменьшения болевых ощущений. Вводят суматриптан внутрь, подкожно и интраназально. При энтеральном пути биодоступность его невысокая (около 14%), при подкожном - примерно 97%. При энтеральном введении эффект развивается через 30 мин, при подкожном — через 10 мин. Частично препарат связывается с белками (15—20%); t ~ 2 ч. Обшая продолжительность действия менее 12 ч. Метаболизируется в печени. Выделяются метаболиты почками.
Применяют препарат только для купирования приступов мигрени. С профилактической целью не используют.
Из побочных эффектов наиболее серьезным является способность суматрип-тана вызывать спазм коронарных сосудов. Поэтому не рекомендуется назначать его при ишемической болезни сердца и при возможности развития коронароспа-стических явлений. Отмечаются также тошнота, рвота, нарушение вкуса, головокружение, утомляемость, ощущение жара и др.
Один из известных препаратов, рекомендованных для профилактики мигрени, — метисергид. Он является антагонистом серотониновых 5-НТ2-рецепторов (в некоторых сосудах и отделах ЦНС действует как частичный агонист). Эффективен у большого процента больных. Однако использование его ограничено, так как при длительном применении (более 5—6 нед) он может вызывать недостаточность почек, ретроперитонеальный фиброз. Отмечены и другие побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея.
Остальные препараты, приведенные в классификации, представлены в соответствующих разделах.

Метки: Кровь, Мозг, Препарат

Оставить комментарий

Вам нужно войти, чтобы оставить комментарий.