Гипотензивные средства
Гипотензивные средства снижают системное артериальное давление. Применяют их главным образом при артериальной гипертензии.
Уровень артериального давления зависит от многих факторов: работы сердца, тонуса периферических сосудов и их эластичности, объема, электролитного состава и вязкости циркулирующей крови. Все это находится под нейрогуморштьным контролем.
В регуляции сосудистого тонуса принимают участие симпатическая (адренер-гическая) иннервация2 и большое количество вазоактивных соединений, образующихся в организме. К числу последних относятся вещества эндо-телиального происхождения, а также циркулирующие в крови гормоны и другие биологически активные соединения. Как известно, в эндотелии сосудов образуются как вазодилататоры (например, окись азота, простациклин, простагландин Е2, натрийуретический пептид С), так и вазоконстрикторы (эндотелины). Кроме того, тонус сосудов в значительной степени зависит от содержания многих циркулирующих в крови вазоактивных соединений как сосудосуживающего, так и сосудорасширяющего действия. Таким образом, на уровне сосудов происходит взаимодействие веществ как локального, так и системного действия.
Повышение тонуса мышц сосудов обычно происходит в результате увеличения внутриклеточного содержания ионов кальция. Это может быть связано с более интенсивным поступлением Са2+ через потенциалзависимые каналы или по кальциевым каналам, регулируемым рецепторами. Концентрация Са2+ может повышаться и за счет внутриклеточных депо (высвобождение из эндоплазматического рети-кулума; например, под влиянием вторичного передатчика инозитолтрифосфата, образующегося при активации многих рецепторов, сопряженных с G-белками). Такими путями вызывают вазоконстрикцию ангиотензин II, эндотелины и др.
Релаксация гладких мышц сосудов соответственно возникает при сниже-нии в клетке концентрации Са2+. Например, это может происходить при блоке кальциевых каналов и уменьшении поступления Са2+ извне. Подобный эффект наблюдается либо при использовании прямых блокаторов Са2+ -каналов L-типа (например, нифедипина), либо в результате активации К+-каналов (миноксидилом, диазоксидом) и возникающей при этом гиперполяризации. Последняя опосредованно приводит к блоку потенциалзависимых кальциевых каналов.
Релаксацию мышц сосудов можно вызвать и путем повышения биосинтеза в клетках вторичных передатчиков — цАМФ (так действует простациклин) или цГМФ (например, донаторами NO: нитратами, натрия нитропруссидом). Повысить содержание в клетке циклических нуклеотидов можно также путем ингибирования фосфодиэстеразы (милриноном и др.). Этот фермент регулирует инактивацию цАМФ и цГМФ.
Все эти закономерности касаются как артериальных, так и венозных сосудов.
Помимо вазоконстрикторов и вазодилататоров, имеются вещества со смешанным действием. Так, серотонин суживает большинство сосудов (органов брюшной полости, почек, легочных и мозговых сосудов), а некоторые — расширяет (сердца, скелетных мышц). Сосудистый эффект дофамина зависит от дозы. В небольших дозах, стимулируя сосудистые П,-рецепторы, он расширяет сосуды (особенно почечные, мезентериальные). Однако в больших дозах превалирует опосредованное влияние дофамина на б-адренорецепторы сосудов (благодаря образованию из него норадреналина), что приводит к вазоконстрикции и повышению общего периферического сопротивления. Простагландины Е2 и D2, являясь активными вазодилататорами, снижают артериальное давление. Вместе с тем в отдельных сосудистых областях они вызывают вазоконстрикцию. Так, простагландин D2 повышает тонус легочных сосудов.
Действие гипотензивных средств может быть направлено на разные звенья физиологической системы регуляции артериального давления. Так, важную роль играют нейротропные вещества, которые уменьшают вазоконстриктор-ные и кардиостимулирующие адренергические влияния. Они могут действовать как на вазомоторные центры, так и на периферические отделы адренергической (симпатической) иннервации — ганглии, окончания постганглионарных волокон и адренорецепторы, что приводит к расширению кровеносных сосудов и уменьшению работы сердца.
Представляет интерес возможность устранения прессорного действия эндогенных веществ (катехоламинов, ангиотензина II) и/или усиления эффекта вазодилататоров (брадикинина и т.п.). Кроме того, сопротивление периферических сосудов удается понизить путем воздействия на их гладкие мышцы (например, с помощью средств, влияющих на ионные каналы, веществ, высвобождающих NO и других спазмолитиков миотропного действия).
Одним из возможных путей снижения артериального давления являются также уменьшение объема циркулирующей крови и изменение ее электролитного состава.
На этих принципах основана предлагаемая классификация гипотензивных веществ, применяемых при лечении артериальной гипертензии.
1. Средства, уменьшающие стимулирующее влияние адренергической иннерва
ции на сердечно-сосудистую систему (нейротропные средства)
Л Средства, понижающие тонус вазомоторных центров Клофелин Гуанфацин Метилдофа Моксонидин
2. Средства, блокирующие вегетативные ганглии (ганглиоблокаторы)
Пентамин Гигроний
3. Средства, угнетающие адренергические нейроны на уровне пресинаптических
окончаний (симпатолитики)
Резерпин
4. Средства, блокирующие адренорецепторы (адреноблокаторы)
А. а-Адреноблокаторы
а) Блокирующие пост- и пресинаптические а-адренорецепторы
Фентоламин Тропафен
б) Блокирующие постсинаптические б,-адренорецепторы
Празозин
Б. в-Адреноблокаторы
а) Блокирующие в,- и Р2-адренорецепторы
Анаприлин
б) Блокирующие преимущественно в,-адренорецепторы
Атенолол Талинолол Метопролол
В. в-, б-Адреноблокаторы Лабеталол
II. Средства, влияющие на системную гуморальную регуляцию артериально
го давления
А. Средства, влияющие на ренинангиотензиновую систему
1. Ингибиторы синтеза ангиотензина II (ингибиторы ангиотензинпревраща-
ющего фермента)
Каптоприл Эналаприл
2. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (А Т )
Лозартан
Б. Ингибиторы вазопептидаз Омапатрилат
III. Препараты миотропного действия (миотропные средства)
/. Средства, влияющие на ионные каналы
а) Блокаторы кальциевых каналов
Фенигидин Дилтиазем
б) Активаторы калиевых каналов
Миноксидил Диазоксид
2. Донаторы окиси азота (N0)
Натрия нитропруссид
3. Разные препараты
Апрессин Дибазол Магния сульфат
IV. Средства, влияющие на водно-солевой обмен (диуретики)
Дихлотиазид Фуросемид Спиронолактон
В классификации приведены лишь основные гипотензивные средства. С учетом большой потребности в этих препаратах продолжается широкий поиск новых, более эффективных и менее токсичных веществ в ряду разнообразных синтетических соединений, а также алкалоидов растительного происхождения. Большую роль играет также изучение физиологических и биохимических механизмов поддержания сосудистого тонуса на разных уровнях функционирования этой сложной системы. Такие исследования позволяют проводить поиск новых гипотензивных средств более целенаправленно и способствуют более рациональному применению имеющихся препаратов.
Оставить комментарий
Вам нужно войти, чтобы оставить комментарий.