Местное и резорбтивное действие лекарственных средств. Ч.1
МЕСТНОЕ И РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ПРЯМОЕ И РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ. ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. «МИШЕНИ» ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ОБРАТИМОЕ И НЕОБРАТИМОЕ ДЕЙСТВИЕ. ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ. Часть 1.
Действие вещества, возникающее в месте его приложения, называют местным. Например, обволакивающие средства покрывают слизистую оболочку, препятствуя раздражению окончаний афферентных нервов. При поверхностной анестезии нанесение местного анестетика на слизистую оболочку ведет к блоку окончаний чувствительных нервов только в месте нанесения препарата. Однако истинно местное действие наблюдается крайне редко, так как вещества могут либо частично всасываться, либо оказывать рефлекторное влияние.
Действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани, называют резорбтивным2. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственных средств и их способности проникать через биологические барьеры.
При местном и резорбтивном действии лекарственные средства оказывают либо прямое, либо рефлекторное влияние. Первое реализуется на месте непосредственного контакта вещества с тканью. При рефлекторном воздействии вещества влияют на экстеро- или интероцепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания реф-лекторно улучшает их трофику (эфирное горчичное масло стимулирует эксте-роцепторы кожи). Препарат лобелии, вводимый внутривенно, оказывает возбуждающее влияние на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания.
Основная задача фармакодинамики — выяснить, где и каким образом действуют лекарственные средства, вызывая те или иные эффекты. Благодаря усовершенствованию методических приемов эти вопросы решаются не только на системном и органном, но и на клеточном, субклеточном, молекулярном и субмолекулярном уровнях. Так, для нейротропных средств устанавливают те структуры нервной системы, синаптические образования которых обладают наиболее высокой чувствительностью к данным соединениям. Для веществ, влияющих на метаболизм, определяется локализация ферментов в разных тканях, клетках и субклеточных образованиях, активность которых изменяется особенно существенно. Во всех случаях речь идет о тех биологических субстратах-«мишенях», с которыми взаимодействует лекарственное вещество.
В качестве «мишеней» для лекарственных средств служат рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы и гены.
Рецепторами называют активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействует вещество. Рецепторы, обеспечивающие проявление действия веществ, называют специфическими.
Выделяют следующие 4 типа рецепторов (рис. 11.11).
I. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов.
К этому типу рецепторов, непосредственно сопряженных с ионными каналами,
относятся н-холинорецепторы, ГАМКА-рецепторы, глутаматные рецепторы.
II. Рецепторы, сопряженные с эффектором через систему «G-белки — вторич
ные передатчики» или «G-белки—ионные каналы». Такие рецепторы имеются для
многих гормонов и медиаторов (м-холинорецепторы, адренорецепторы).
III. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного
фермента. Они непосредственно связаны с тирозинкиназой и регулируют фос-
форилирование белков. По такому принципу устроены рецепторы инсулина, ряда
факторов роста.
IV. Рецепторы, контролирующие транскрипцию ДНК. В отличие от мембран
ных рецепторов I—III типов, это внутриклеточные рецепторы (растворимые ци-
тозольные или ядерные белки). С такими рецепторами взаимодействуют стеро
идные и тиреоидные гормоны.
Весьма плодотворным оказалось изучение подтипов рецепторов (табл. 11.1) и связанных с ними эффектов. К числу первых исследований такого рода относятся работы по синтезу многих в-адреноблокаторов, широко применяемых при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Затем появились блокато-ры гистаминовых Н2-рецепторов — эффективные средства для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. В последующем было синтезирова
Рис. 11.11. Принципы действия агонистов на процессы, контролируемые рецепторами. / - прямое влияние на проницаемость ионных каналов (н-холинорецепторы, ГАМКд-рецепто-ры); // - опосредованное влияние (через G-белки) на проницаемость ионных каналов или на активность ферментов, регулирующих образование вторичных передатчиков (м-холинорецеп-торы, адренорецепторы); /// - прямое влияние на активность эффекторного фермента тиро-зинкиназы (инсулиновые рецепторы, рецепторы ряда факторов роста); IV - влияние на транскрипцию ДНК (стероидные гормоны, тиреоидные гормоны).
но множество других препаратов, действующих на разные подтипы а-адреноре-цепторов, дофаминовых, опиоидных рецепторов и др. Эти исследования сыграли большую роль в создании новых групп избирательно действующих лекарственных веществ, которые нашли широкое применение в медицинской практике.
Рассматривая действие веществ на постсинаптические рецепторы, следует отметить возможность аллостерического связывания веществ как эндогенного (например, глицин), так и экзогенного (например, анксиолитики бензодиазепино-вого ряда; см. главу П.4, рис. 11.3) происхождения. Аллостерическое1 взаимодействие с рецептором не вызывает «сигнала». Происходит, однако, модуляция основного медиаторного эффекта, который может как усиливаться, так и ослабляться. Создание веществ такого типа открывает новые возможности регуляции функций ЦНС. Особенностью нейромодуляторов аллостерического действия является то, что они не оказывают прямого действия на основную медиаторную передачу, а лишь видоизменяют ее в желаемом направлении.
Важную роль для понимания механизмов регуляции синаптической передачи сыграло открытие пресинаптических рецепторов (табл. II.2). Были изучены пути гомотропной ауторегуляции (действие выделяющего медиатора на пре-синаптические рецепторы того же нервного окончания) и гетеротропной регуляции (пресинаптическая регуляция за счет другого медиатора) высвобождения медиаторов, что позволило по-новому оценить особенности действия многих веществ. Эти сведения послужили также основой для целенаправленного поиска ряда препаратов (например, празозина).
Оставить комментарий
Вам нужно войти, чтобы оставить комментарий.