Фармакопедия

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ а- И в-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (а-, в-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)

Препаратом, блокирующим оба типа адренорецепторов (в,, в2, б,), является лабеталол (трандат). Он снижает общее периферическое сопротивление сосудов. Хорошо всасывается при энтеральном введении. Значительная часть лабеталола разрушается при первом прохождении через печень. Действует препарат в течение 8—10 ч. Выделяется почками (главным образом в виде метаболитов). Применяют лабеталол в качестве антигипертензивного средства.
К адреноблокаторам смешанного типа действия относится карведилол (ди-латренд). Он является антагонистом в- и б,-адренорецепторов. Блокирующее влияние на в-адренорецепторы в 10—100 раз больше, чем на а,-адренорецепторы (у лабеталола — в 1,5—3 раза). Кроме того, препарат обладает выраженной анти-оксидантной активностью.
Сосудорасширяющий эффект карведилола связан со снижением общего периферического сопротивления сосудов. Продукция ренина подавляется. Уменьшается пред- и постнагрузка на сердце. Показано также, что препарат препятствует гипертрофии левого желудочка.
Принимается внутрь, всасывается хорошо. Биодоступность 25—30%. Продолжительность гипотензивного действия превышает 15 ч, т. е. значительно больше, чем у лабеталола.
Применяется карведилол при артериальной гипертензии, коронарной болезни сердца, хронической сердечной недостаточности. Из побочных эффектов отмечаются головокружение, головная боль, бронхоспазм, утомляемость, кожные реакции и др.

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ в-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (в-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)

Широко применяемым в-адреноблокатором является анаприлин (пропра-нолола гидрохлорид, индерал, обзидан). Он блокирует в,- и в(сердца и сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта и др.).
Блокируя в-адренорецепторы сердца, анаприлин вызывает брадикардию и уменьшает силу сердечных сокращений, в связи с чем сердечный выброс снижается. Препарат угнетает атриовентрикулярную проводимость, снижает автоматизм миокарда.
Артериальное давление при введении анаприлина понижается, особенно при длительном введении. Это связано в определенной степени с уменьшением сердечного выброса. Общее периферическое сопротивление вначале обычно имеет тенденцию к повышению, а затем понижается. Гипотензивный эффект анаприлина обусловлен также уменьшением продукции ренина. На фоне введения анаприлина прессорное действие адреналина становится сходным с таковым норад-реналина, так как устраняется заключительная фаза (снижение артериального давления), связанная с возбуждением сосудов.
Анаприлин повышает тонус бронхов и может провоцировать бронхоспазм (результат блока Р2-адренорецепторов бронхов). Является антагонистом адреналина в отношении его гипергликемического и липолитического действия.
Анаприлин практически полностью всасывается из пищеварительного тракта. Значительная часть его метаболизируется в печени, 90—95% связывается с белками плазмы; t|/2 примерно соответствует 4 ч. Анаприлин и его метаболиты выделяются почками.
Применяют анаприлин при лечении стенокардии (блок в-адренорецепторов приводит к уменьшению работы сердца, что снижает его потребность в кислороде), гипертонической болезни (длительное введение препарата сопровождается постепенным и стойким снижением артериального давления). Показан анаприлин при суправентрикулярных аритмиях, например при мерцательной аритмии предсердий (в результате угнетения в,-адренорецепторов анаприлин снижает автоматизм и увеличивает время проведения возбуждения от предсердий к желудочкам). Анаприлин используют для устранения тахикардии различной этиологии (при митральном стенозе, тиреотоксикозе), а также аритмии, вызванной адреномиметиками или гликозидами наперстянки.
Возможные побочные эффекты: сердечная недостаточность, сердечный блок, повышение тонуса периферических сосудов, бронхоспазм. С осторожностью назначают анаприлин больным сахарным диабетом, так как он пролонгирует лекарственную гипогликемию.

К блокаторам в,- и в относятся также окспренолол (тразикор) и ряд других препаратов.
Синтезированы соединения, блокирующие преимущественно в,-адренорецеп-торы. Одно из них — метопролол (корвитол, эгилок). На бронхов, сосудов он оказывает незначительное влияние.
Всасывается метопролол из кишечника хорошо, но при прохождении через печень значительная его часть разрушается. Максимальный эффект развивается примерно через 1,5 ч и сохраняется около 5—6 ч. Выделяется метопролол почками, в основном в виде метаболитов.
Применяют его внутрь при артериальной гипертензии, сердечной аритмии, стенокардии. Из побочных эффектов отмечаются головная боль, утомляемость, нарушение сна. При бронхиальной астме метопролол может несколько повышать тонус бронхов.
Преимущественно на в,-адренорецепторы действуют также талинолол (кор-данум), атенолол (тенормин) и бисопролол (конкор). По продолжительности блока в,-адренорецепторов приведенные препараты располагаются в следующем порядке: бисопролол (t1/2 = 10—12 ч) > атенолол (t1/2 = 6—9 ч) > талинолол (t1/2 = 6,6 ч) > метопролол (t1/2 = 3—3,5 ч). Таким образом, наиболее длительный эффект (24 ч) вызывает бисопролол. Его принимают 1 раз в сутки, а другие препараты — 2—3 раза. Основные свойства этих препаратов, показания к применению и побочные эффекты аналогичны таковым для метопролола.
К β1-aдpeнoблoκaτopaм относится и небиволол (небилет), обладающий также сосудорасширяющим свойством. Применяется при артериальной гипертензии.
Важную роль играют в-адреноблокаторы при лечении открытоугольной формы глаукомы. При местном их применении уменьшается продукция внутриглазной жидкости, что сопровождается снижением внутриглазного давления.

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ а-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (а-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)

Наличие у веществ б-адреноблокирующего эффекта легко обнаруживается по их способности уменьшать прессорное действие адреналина или извращать его. Последнее проявляется в том, что на фоне действия б-адреноблокаторов адреналин не повышает артериальное давление, а снижает его. Это связано с тем, что на фоне блока б-адренореиепторов проявляется эффект стимулирующего влияния адреналина на в-адренорецепторы сосудов, что сопровождается их расширением (снижается тонус гладких мышц). К синтетическим препаратам, блокирующим а,- и а2-адренорецепторы, относятся фентоламин и тропафен.
Фентоламин (регитин) — это производное имидазолина. Характеризуется выраженным, но кратковременным б-адреноблокирующим действием (10—15 мин при внутривенном введении). Снижает артериальное давление, что обусловлено его б-адреноблокирующим и миотропным спазмолитическим действием. Вызывает тахикардию (отчасти за счет блока пресинаптических а2-адренорецепторов). Повышает моторику желудочно-кишечного тракта, увеличивает секрецию желез желудка.
На гипергликемический эффект адреналина фентоламин почти не влияет. Из желудочно-кишечного тракта всасывается плохо. Выделяются фентоламин и его метаболиты почками.
Тропафен относится к сложным эфирам тропина. Сочетает в себе достаточно высокую б-адреноблокирующую активность и некоторые атропиноподобные свойства, в связи с чем вызывает понижение артериального давления и тахикардию. Тропафен является антагонистом б-адреномиметиков. Отличается довольно продолжительным б-адреноблокирующим действием (измеряется часами) и превосходит в этом отношении фентоламин и дигидрированные алкалоиды спорыньи.
К полусинтетическим препаратам относятся дигидрированные алкалоиды спорыньи — дигидроэрготоксин и дигидроэрготамин.
Дигидрированные алкалоиды спорыньи отличаются от естественных более выраженным б-адреноблокирующим эффектом, отсутствием стимулирующего влияния на миометрий (небеременной матки), меньшим сосудосуживающим действием и более низкой токсичностью.

В медицинской практике препараты, блокирующие а,- и а2-адренорецеп-торы, используют сравнительно редко. Наиболее важным эффектом а-адреноблокаторов является расширение периферических сосудов. С этим связано их применение при различных нарушениях периферического кровообращения (эн-дартериит, болезнь Рейно и др.), в том числе при шоке (геморрагическом, карди-огенном), для которого типичен спазм артериол. Закономерно назначение а-адреноблокаторов при феохромоцитоме1. Иногда б-адреноблокаторы применяют при гипертензивных кризах.
Рассмотренные препараты блокируют как пост-, так и пресинаптические б-адренорецепторы (af и а2). Следует учитывать, что блок пресинаптических а2-адренорецепторов нарушает физиологическую ауторегуляцию высвобождения медиатора норадреналина. В результате нарушения отрицательной обратной связи происходит его избыточное высвобождение, способствующее восстановлению адренергической передачи. Последнее объясняет недостаточную стабильность блока постсинаптических б,-адренорецепторов при использовании антагонистов неизбирательного действия (блокаторов а,- и а2-адренорецепторов). Выраженная тахикардия также является результатом повышенного высвобождения норадреналина. С этой точки зрения, для практической медицины более интересны адреноблокаторы, действующие преимущественно на постсинаптические а,-ад-ренорецепторы. Благодаря функционирующим пресинаптическим а2-адреноре-цепторам сохраняется механизм отрицательной обратной связи и, следовательно, повышенного выделения норадреналина не происходит. При этом блок постсинаптических б,-адренорецепторов становится более длительным. Кроме того, не возникает выраженной тахикардии (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Локализация действия а-адреноблокаторов.
НА - норадреналин; б - б-адренорецепторы; в - в-адренорецепторы.
Плюс - стимулирующее действие; минус - угнетающее действие.

К препаратам, обладающим преимущественным влиянием на постсинаптические б,-адренорецепторы, относится празозин. По б,-адреноблокирующей активности он превосходит фентоламин примерно в 10 раз. Основной эффект пра-зозина — понижение артериального давления. Этот эффект обусловлен снижением тонуса артериальных и в меньшей степени венозных сосудов, уменьшением венозного возврата и работы сердца. Частота сердечных сокращений изменяется мало (возможна небольшая тахикардия). Имеются данные об ингибирующем влиянии празозина на фосфодиэстеразу.
Препарат эффективен при введении внутрь. Действие его наступает через 30— 60 мин и сохраняется в течение 6—8 ч.
Применяют празозин в качестве антигипертензивного средства; назначают обычно внутрь.
б,-Адреноблокаторы (тамсулозин, теразозин, альфузозин и др.) используют также при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Преимущественным действием на а]д-адренорецепторы предстательной железы обладает тамсулозин (омник). В отличие от других б,-адреноблокаторов тамсулозин лишь в незначительной степени влияет на системную гемодинамику.
Известны следующие разновидности б,-адренорецепторов: а|А, а|В и аш' а]А-Адренорецепторы участвуют в регуляции сокращений гладких мышц предстательной железы, а а1В — сокращений гладких мышц сосудов. Из общего числа б,-адренорецепторов в предстательной железе человека 70% относится к подтипу а1д. Аффинитет тамсулозина к последним в 7—38 раз больше, чем к а1В-адреноре-цепторам. Блокада а1А-адренорецепторов снижает тонус гладких мышц предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части мочеиспускательного канала. Это приводит к увеличению скорости тока мочи и в целом к улучшению ее оттока из мочевого пузыря.
Тамсулозин принимают внутрь один раз в сутки. Всасывается почти полностью. Метаболизируется в печени. Выделяются препарат и метаболиты почками (лишь 10% в неизмененном виде), t = 12—19 ч. Из побочных эффектов возможны головокружение, нарушение эякуляции, головная боль, сердцебиение и др.
Из числа б,-адреноблокаторов для лечения гиперплазии предстательной железы с успехом используется доксазозин (кардура, тонокардин), действующий более продолжительно, чем другие препараты этой группы. Общая длительность действия доксазозина может превышать 36 ч. Избирательностью действия на отдельные подтипы а,-адренорецепторов не обладает.

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО в-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (в-АДРЕНОМИМЕТИКИ)

Одним из в-адреномиметиков является производное фенилалкиламинов -изадрин (изопреналина гидрохлорид, изупрел; см. структуру). Оказывает прямое стимулирующее влияние на в-адренорецепторы (см. рис. 4.2). Изадрин возбуждает в,-, в2. Основные его эффекты связаны с влиянием на сердце и гладкие мышцы. Стимулируя сердца, изадрин увеличивает силу и частоту сердечный сокращений. Систолическое давление при этом повышается. Вместе с тем препарат возбуждает и в,,-адренорецепторы сосудов (особенно сосудов скелетных мышц). В результате диастол ическое давление снижается. Среднее артериальное давление также понижается.
Изадрин облегчает атриовентрикулярную проводимость, повышает автоматизм сердца.
Он эффективно снижает тонус бронхов (при ингаляции вызывает быстрый бронхолитический эффект, сохраняющийся до 1 ч), уменьшает тонус мышц желудочно-кишечного тракта, а также расслабляет другие гладкие мышцы, имеющие ЦНС изадрин стимулирует. На обмен веществ действует аналогично адреналину, но гипергликемия при этом выражена меньше.
Применяют изадрин при бронхоспазмах (вводят главным образом инга-ляционно в виде аэрозолей), а также при атриовентрикулярном блоке (сублин-гвально).
Нежелательные эффекты: тахикардия, иногда сердечные аритмии, тремор, головная боль.
С учетом ряда побочных эффектов (особенно тахиаритмии), возникающих при использовании изадрина при бронхиальной астме и связанных с в,-адреномиме-тическим действием, были синтезированы препараты с преимущественным влиянием. К ним относятся сальбутамол, тербуталин (бриканил), фенотерол (беротек Н, партусистен) и др. Они отличаются от изадрина менее выраженным влиянием на в,-адренорецепторы сердца. Кроме того, они эффективны при приеме внутрь и по сравнению с изадрином действуют более продолжительное время (особенно тербуталин). Применяют указанные препараты в качестве бронхолитических средств (ингаляционно, внутрь, парентерально), а также для снижения сократительной активности миометрия.
Имеются вещества, избирательно стимулирующие в,-адренорецепторы. К ним относится добутам ин. Основной эффект — выраженное положительное инотроп-ное действие. Применяют в качестве кардиотонического средства

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО б-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (а-АДРЕНОМИМЕТИКИ)

Преимущественным влиянием на б,-адренорецепторы обладает мезатон (фе-нилэфрина гидрохлорид). Он также относится к фен илал килам и нам (см. структуру). Наряду с прямым действием у мезатона отмечено и некоторое опосредованное действие на адренорецепторы (в незначительной степени способствует высвобождению из пресинаптических окончаний норадреналина).
Как и норадреналин, мезатон в основном влияет на сердечно-сосудистую систему. Повышает артериальное давление (при внутривенном введении в течение примерно 20 мин, при подкожном — 40—50 мин), вызывает рефлекторную бради-кардию. Непосредственно на сердце практически не действует. Оказывает незначительное стимулирующее влияние на ЦНС. В отличие от норадреналина мезатон более стоек. Эффективен при приеме внутрь.
Показания к применению сходны с таковыми для норадреналина. Мезатон используется в качестве прессорного средства. Кроме того, его назначают местно при рините. Возможно сочетание с анестетиками. Мезатон показан также при лечении открытоугольной формы глаукомы.
По химическому строению а2-адреномиметик нафтизин (нафазолина нитрат, санорин) существенно отличается от норадреналина и мезатона. Это производное имидазолина (см. структуру). Нафтизин по сравнению с норадреналином и мезатоном вызывает более длительный сосудосуживающий эффект. На ЦНС оказывает угнетающее влияние1. Применяют его местно при рините.
Аналогичным нафтизину препаратом является галазолин (ксиломегазолин). Он также относится к производным имидазолина. Применяют его местно при остром рините. Оказывает некоторое раздражающее действие.

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ а- И в-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (а-, в-АДРЕНОМИМЕТИКИ)

При введении внутрь адреналин разрушается (в желудочно-кишечном тракте и печени). В связи с этим его применяют парентерально (подкожно, внутримышечно, а иногда внутривенно) и местно. Действует адреналин кратковременно (при внутривенном введении — около 5 мин, при подкожном — до 30 мин), так как происходят его быстрый нейрональный захват, а также ферментативное расщепление при участии КОМТ и отчасти МАО. Продуктами превращения адреналина (и норадреналина) являются З-метокси-4-оксиминдальная кислота (вани-лилминдальная), З-метокси-4-оксифенилгликоль, а также норметанефрин и метанефрин (в виде сульфатов или глюкуронидов). Метаболиты и небольшое количество неизмененного адреналина выводятся почками.
Применяют адреналин при анафилактическом шоке и некоторых других аллергических реакциях немедленного типа. Он эффективен также как бронхоли-тик для купирования приступов бронхиальной астмы. Применяют его и при гипогликемической коме, вызванной противодиабетическими средствами (инсулином и др.). Иногда его назначают в качестве прессорного вещества (для этих целей чаще используют норадреналин и мезатон). Адреналин добавляют в растворы анестетиков (см. главу I; 1.1). Сужение сосудов в области введения адреналина усиливает местную анестезию и уменьшает резорбтивное и возможное токсическое действие анестетиков. Адреналин может быть использован для устранения атриовентрикулярного блока, а также в случае остановки сердца (вводят интра-кардиально). Он находит применение в офтальмологии для расширения зрачка и при открытоугольной форме глаукомы.
Адреналин может приводить к нарушениям сердечного ритма. Наиболее выражены аритмии (в частности, желудочковые экстрасистолы) при введении адреналина с веществами, сенсибилизирующими к нему миокард (например, на фоне действия средства для наркоза фторотана).
Представителем группы веществ, возбуждающих а- и в-адренорецепторы, является также L-норадреналин. Содержится он в адренергических нейронах, являясь медиатором, а также выделяется мозговым слоем надпочечников (до 15%). Основные этапы биосинтеза норадреналина представлены на схеме 4.1.
Норадреналин (левартеренол, норэпинефрин) оказывает прямое стимулирующее влияние на б-адренорецепторы, а также на в,-адренорецепторы (незначительное — на Р2-адренорецепторы).
Основным эффектом норадреналина является выраженное, но непродолжительное (в течение нескольких минут) повышение артериального давления, связанное с его влиянием на б-адренорецепторы сосудов и повышением периферического сопротивления последних. В отличие от адреналина последующего снижения артериального давления обычно не наблюдается, так как норадреналин очень мало влияет на Р2-адренорецепторы сосудов. Вены под влиянием норадреналина суживаются.
Ритм сердечных сокращений на фоне действия норадреналина урежается. Синусовая брадикардия возникает в результате рефлекторных влияний с механоре-цепторов сосудов в ответ на быстро наступающую гипертензию. Эфферентными путями являются блуждающие нервы. В связи с этим брадикардию на норадреналин можно предупредить путем введения атропина. Рефлекторные механизмы в значительной степени нивелируют стимулирующее влияние норадреналина на в,-адренорецепторы сердца. В итоге сердечный выброс (минутный объем) практически не изменяется или даже снижается, а ударный объем возрастает.
На гладкие мышцы внутренних органов, обмен веществ и ЦНС норадреналин оказывает однонаправленное с адреналином влияние, но по выраженности этих эффектов существенно уступает ему.
При введении внутрь норадреналин разрушается (в желудочно-кишечном тракте и печени). При подкожном введении вызывает спазм сосудов на месте инъекции и поэтому плохо всасывается и может вызвать некроз ткани. Основным является внутривенный путь его введения. После однократной инъекции норадреналин действует кратковременно, поэтому его вводят в вену капельно. Скорость внутривенной инфузии определяется повышением артериального давления до требуемого уровня. В организме норадреналин быстро инактивируется за счет уже отмеченных механизмов (нейрональный захват, энзиматические превращения). Метаболиты и незначительная часть неизмененного норадреналина выводятся почками.
Применяют норадреналин при многих состояниях, сопровождающихся острым снижением артериального давления (травмы, хирургические вмешательства).
При кардиогенном и геморрагическом шоке с выраженной гипотензией норадреналин применять не рекомендуют, так как вызываемый им спазм артериол еще больше ухудшает кровоснабжение тканей. В этих случаях положительный эффект могут дать б-адреноблокаторы и, возможно, в-адреномиметики; для повышения артериального давления используют кровезаменители.
Побочные эффекты при применении норадреналина наблюдаются редко. Возможны нарушения дыхания, головная боль, аритмии сердца при сочетании с веществами, повышающими возбудимость миокарда. Следует учитывать возможность некроза ткани на месте введения норадреналина. Это связано с попаданием последнего в окружающие ткани и спазмом артериол. Введение норадреналина в вену через катетер, использование грелок, смена мест введения и другие мероприятия уменьшают возможность такого осложнения.

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ а- И в-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (а-, в-АДРЕНОМИМЕТИКИ)

Наиболее типичный представитель этой группы — адреналин (эпинефрин). По химической структуре он относится к группе фенилалкиламинов. Адреналин является биогенным катехоламином5. Содержится в хромаффинных клетках, в основном в мозговом веществе надпочечников. В медицинской практике применяют соли L-адреналина. Получают адреналин синтетическим путем или выделяют из надпочечников убойного скота.
Адреналин оказывает прямое стимулирующее влияние на а- и в-адреноре-цепторы. Все эффекты, отмеченные в , наблюдаются при введении адреналина.
Особенно выражено влияние адреналина на сердечно-сосудистую систему, и в первую очередь на уровень артериального давления (рис. 4.4). Стимулируя в-ад-ренорецепторы сердца, адреналин увеличивает силу и частоту сердечных сокращений и в связи с этим ударный и минутный объем сердца. При этом увеличивается потребление миокардом кислорода. Систолическое артериальное давление повышается. Прессорная реакция обычно вызывает рефлекторную брадикардию

Рис. 4.4. Влияние катехоламинов на сердечно-сосудистую систему человека.
Вещества вводили внутривенно: норадреналин, адреналин и изадрин со скоростью 10 мкг/мин, дофамин - 500 мкг/мин.

с механорецепторов сосудов, однако она кратковременна. В зависимости от дозы адреналина общее периферическое сопротивление может понизиться, повыситься или не измениться. Чаще при введении адреналина в средних дозах наблюдается снижение общего периферического сопротивления (проявляется снижением ди-астолического давления), что связано с преобладанием эффекта возбуждения Р2-адренорецепторов сосудов мышц и других областей и их расширением. Тем не менее среднее артериальное давление вследствие увеличения систолического давления повышается. В высоких дозах адреналин может повышать и общее периферическое сопротивление. Прессорное действие адреналина обычно сменяется небольшой гипотензией. Последняя связана с более длительным возбуждением Р2-адренорецепторов сосудов.
Адреналин расширяет зрачки (за счет сокращения радиальной мышцы радужной оболочки глаза — т. dilatator pupillae, в которой находятся а-адренорецепторы), снижает внутриглазное давление (уменьшается продукция внутриглазной жидкости).
Выраженное влияние оказывает адреналин на гладкие мышцы внутренних органов. Стимулируя в-адренорецепторы бронхов, он расслабляет гладкие мышцы последних и устраняет бронхоспазм. Тонус и моторика желудочно-кишечного тракта под влиянием адреналина снижаются (за счет возбуждения а- и в-адрено-рецепторов), сфинктеры тонизируются (стимулируются а-адренорецепторы). Сфинктер мочевого пузыря также сокращается, т. detrusor urinae расслабляется.
При введении адреналина сокращается капсула селезенки.
Он оказывает благоприятное влияние на нервно-мышечную передачу, особенно на фоне утомления мышц. Это связывают с повышением выделения из преси-наптических окончаний ацетилхолина, а также с прямым действием адреналина на мышцу.
Секрецию слюнных желез адреналин увеличивает (выделяется густая, вязкая слюна).
Для адреналина характерно влияние на обмен веществ. Он стимулирует гли-когенолиз (возникает гипергликемия, в крови увеличиваются содержание молочной кислоты и ионов калия) и липолиз (увеличение в плазме крови содержания свободных жирных кислот за счет выхода из жировых депо).
Гликогенолитическое действие адреналина связано, по-видимому, со стимулирующим влиянием на в2-3ЛсеЗпсехерфпсй>й клеток мышц, печени и активацией мембранного фермента аденилатциклазы (рис. 4.5).

Рис. 4.5. Влияние средств, стимулирующих в-адренорецепторы, на энергетический обмен. в-БС - в-адренорецепторы; плюс - стимулирующее действие

Это приводит к накоплению циклического 3',5'-АМФ, который активирует последовательно протеинкиназу, фосфорилазу и катализирует переход гликогена в глюкозо-1-фосфат (см. ниже). Повышение липолиза, очевидно, связано со стимуляцией и последующим активирующим влиянигм накапливающегося цАМФ на триглице-ридлипазу. При этом из триглицеридов образуются глицерин и жирные кислоты. В целом адреналин стимулирует метаболизм, повышая потребление кислорода. При воздействии адреналина на ЦНС преобладают эффекты возбуждения. Выражено это в небольшой степени. Так, при применении адреналина могут возникнуть беспокойство, тремор, стимуляция пусковой зоны центра рвоты и др. На ЭЭГ наблюдается реакция пробуждения (наступает десинхронизация ЭЭГ).

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Известны вещества, которые избирательно действуют на разные типы адрено-рецепторов. Это относится как к агонистам, так и к антагонистам.
Стимуляция определенных постсинаптических адренорецепторов сопровождается типичными для их активации эффектами. Так, для стимуляции б-адренорецепторов характерно повышение функции эффекторов (кроме кишечника, тонус мышц которого падает). При стимуляции в2-3ЛсеЗпсехерфп-ров обычно наблюдается снижение функции иннервируемого органа. Возбуждение в,- и в^ЛсеЗпсехерфпспВ сердца сопровождается увеличением силы и частоты сердечных сокращений, повышением автоматизма и облегчением атриовентрикулярной проводимости. Активация в3-3БсеЗисехерфпспВ снижает силу сокращений желудочков.
На тромбоцитах имеются а2-адренорецепторы, стимуляция которых повышает агрегацию, и в2-3ЛсеЗпсехерфпсх, выполняющиг противоположную функцию (их возбуждениг повышает содержание цАМФ).
Адренорецепторы принимают участие в регуляции углеводного и жирового обмена. Возбуждение их адреномиметиками сопровождается активацией адени-латциклазы, что приводит к распаду гликогена, высвобождению из жировых тканей свободных жирных кислот.
Одна из важных локализаций недавно открытых в3-8ЛсеЗисех<;рфпспВ — ади-поциты жировой ткани. Агонисты этого подтипа сехерфпспВ стимулируют липолиз и термогенгз в жировой ткани. Действуют они следующим образом':

Р3-Адренорецепторы иннервируются адренергическими волокнами. К норад-реналину они более чувствительны, чем к адреналину.
Р3-Адренорецепторы обнаружены также в сердце и сосудах, в гладких мышцах пищеварительного тракта, желчного пузыря, в предстательной железе, скелетных мышцах. Их физиологическая роль изучена недостаточно.
Агонисты Р3-адренорецепторов, по-видимому, перспективны для лечения ожирения, а также в комплексной терапии сахарного диабета. Первые препараты этой группы проходят клинические испытания.
Количественное соотношение в тканях а- и в-адренорецепторов различно. Так, в сосудах кожи, почек и кишечника, сфинктерах желудочно-кишечного тракта, трабекулах селезенки преобладают б-адренорецепторы. В сердце, мышцах бронхов, сосудах скелетных мыши в основном находятся в-адренореиепторы. Локализацией и соотношением а- и в-адренорецепторов определяются эффект раздражения адренергических (симпатических) нервов, а также реакция на адрено-миметические вещества, возбуждающие а- и в-адренорецепторы.
Строение адренорецепторов изучено недостаточно полно. В отношении в(- и а2-адренорецепторов имеются данные, что они посредством G-белков функционально взаимосвязаны с ферментом аденилатциклазой, локализованной в мембране эффекторных клеток и обеспечивающей синтез циклического 3',5'-адено-зинмонофосфата . б,-Адренорецепторы активируют G-белки, связанные с фосфолипазой С.
Действие норадреналина на адренорецепторы кратковременно. Это объясняется главным образом быстрым захватом окончаниями адренергических волокон (так называемый нейрональный захват) до 75—80% медиатора, находящегося в синаптической щели, и последующим его депонированием.
Катаболизм свободного норадреналина в адренергических окончаниях регулируется ферментом МАО, локализованной в основном в митохондриях и, очевидно, в мембранах везикул. Под влиянием МАО происходит окислительное дез-аминирование норадреналина.
Метаболизм выделившегося из нервных окончаний норадреналина, а также циркулирующих катехоламинов осуществляется в основном цитоплазматическим ферментом эффекторных клеток — катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ). Под влиянием этого фермента происходит О-метилирование катехоламинов.
Небольшие количества медиатора подвергаются экстранейрональному захвату эффекторными клетками (гладкими мышцами и др.). При экстранейрональ-ном захвате норадреналин быстро метаболизируется при участии КОМТ и МАО.
Таким образом, баланс норадреналина зависит от его синтеза, депонирования, нейронального и экстранейронального захвата, а также от энзиматических превращений.
Возможности фармакологического воздействия на адренергическую передачу нервных импульсов довольно разнообразны. Направленность действия веществ может быть следующей: 1) влияние на синтез норадреналина; 2) нарушение депонирования норадреналина в везикулах и цитоплазме пресинаптических окончаний; 3) угнетение ферментативной инактивации норадреналина; 4) влияние на выделение норадреналина из окончаний; 5) нарушение процесса обратного захвата норадреналина пресинаптическими окончаниями; 6) угнетение экстранейронального захвата норадреналина; 7) непосредственное воздействие на адренорецепторы.

Так, синтез норадреналина угнетает б-метил-п-тирозин (тормозит тирозин-гадроксилазу). Блокируя транспортные системы мембран везикул, резерпин угнетает проникновение в везикулы дофамина и обратный захват норадреналина везикулами. В связи с этим уменьшается содержание депонированного в них норадреналина. Снижение содержания норадреналина в пресинаптических окончаниях отмечается также при применении октадина.
Неизбирательным ингибитором МАО является ниаламид, а активность КОМТ угнетают энтакапон, толкапон.
Процесс высвобождения норадреналина из пресинаптических окончаний может быть изменен. Одни вещества стимулируют его выделение (например, тира-мин, эфедрин), другие уменьшают (октадин, орнид).
Нейрональный захват норадреналина адренергическими окончаниями угнетается при введении имизина, кокаина (при этом увеличивается концентрация медиатора в синаптической щели), экстранейрональный захват подавляется ме-танефрином, феноксибензамином.
Наиболее часто в медицинской практике используют вещества, влияющие на адренорецепторы. Вещества, стимулирующие адренорецепторы, называют адре-номиметиками, а угнетающие их - адреноблокаторами.
С учетом преимущественной локализации действия основные средства, влияющие на передачу возбуждения в адренергических синапсах, подразделяют на следующие группы.
1. Вещества, действующие непосредственно на адренорецепторы:
а) адреномиметики прямого действия — норадреналина гидротартрат,
адреналина гидрохлорид, изадрин и др.;
б) адреноблокаторы — фентоламин, анаприлин и др.
2. Вещества пресинаптического действия, влияющие на высвобождение и(или) депонирование норадреналина:
а) симпатомиметики или адреномиметики непрямого действия'-ти-
рамин, эфедрина гидрохлорид2;
б) симпатолитики — октадин, резерпин.
Исходя из тропности адреномиметиков и адреноблокаторов в отношении бр в-адренорецепторов, их можно систематизировать следующим образом. Адреномиметические средства3
• Стимулирующие а- и в-адренорецепторы
Адреналина гидрохлорид4 Норадреналина гидротартрат4
(или гидротартрат) (в,, в2, б,, б2) (б,, б2, в,)
• Стимулирующие преимущественно б-адренорецепторы
Мезатон (б,) Нафтизин (б2)
Галазолин (б2)
• Стимулирующие преимущественно в-адренорецепторы
Изадрин (в,, в2) Сальбутамол (в2) Добутамин (в,)
Фенотерол (в2) Тербуталин (в2) Адреноблокирующие средства
• Блокирующие а -адренореиепторы Фентоламин (ар а2) Празозин (а,) Тропафен (а,, а2) Дигидроэрготоксин (а,, а2)
• Блокирующие в-адренореиепторы Анаприлин (в,, в2) Метопролол (в,) Окспренолол (в,, в2) Талинолол (в,)
Атенолол (в,)
• Блокирующие б- и в-адренорецепторы
Лабеталол (в,, в2, б,)

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

В адренергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством норадреналина. В пределах периферической иннервации норадреналин принимает участие в передаче импульсов с адренергических волокон на эффек-торные клетки.
Адренергические аксоны, подходя к эффектору, разветвляются на тонкую сеть волокон с варикозными утолщениями, выполняющими функцию нервных окончаний. Последние участвуют в образовании синаптических контактов с эффек-торными клетками (рис. 4.1). В варикозных утолщениях находятся везикулы (пузырьки), содержащие медиатор норадреналин

Рис. 4.1. Адренергический синапс (схема).
МАО - моноаминоксидаза; КОМТ - катехол-0-метилтрансфераза; ПреАР - пресинаптические адренорецепторы.

Биосинтез норадреналина осуществляется в адренергических нейронах из тирозина с участием ряда энзимов. Образование ДОФА и дофамина происходит в цитоплазме нейронов, а норадреналина — в везикулах. Ниже представлены пути биосинтеза дофамина, норадреналина и адреналина (схема 4.1).

Схема 4.1. Пути биосинтеза дофамина, норадреналина и адреналина.

В ответ на нервные импульсы происходит высвобождение норадреналина в синаптическую шель и последующее его взаимодействие с адренорецепторами постсинаптической мембраны. Существующие в организме адренореиепторы обладают неодинаковой чувствительностью к химическим соединениям. Основываясь на этом, выделяют а- и в-адренорецепторы. Основные а-адренорецеп-торы представлены бч- и а2-адренорецепторами. с^-Адренорецепторы локализуются постсинаптически, а2-адренорецепторы — пресинаптически и вне синапсов. Физиологическая роль пресинаптических а2-адренорецепторов заключается в их участии в системе обратной отрицательной связи, регулирующей высвобождение норадреналина. Возбуждение этих рецепторов норадреналином (или другими веществами, обладающими а2-адреномиметической активностью) тормозит высвобождение норадреналина из варикозных утолщений'.
а2-Адренорецепторы расположены и на мембранах эффекторных клеток, вне синапсов. Предполагают, что в сосудах они локализуются в неиннервируемом (внутреннем) слое. Очевидно, они возбуждаются в основном циркулирующим в крови адреналином (б,-адренореиепторы активируются преимущественно медиатором норадреналином; рис. 4.2).

Рис. 4.2. Основная направленность действия норадреналина (НА) и адреналина (АДР) на пре-синаптические (б2, в2) и постсинаптические (б,, б2, в,, в2) адренорецепторы. Плюс - стимулирующее действие; минус - угнетающее действие.

Среди пост- и внесинаптических в-адренорецепторов выделяют в,-адреноре-цепторы (например, в сердце), в2-8ЛсеЗисе4ерфпсЗ (в бронхах, сосудах, матке) и Р3-адренорецепторы (в жировой ткани). Преимущественная локализация тех или иных в-адренорецепторов приведена для некоторого упрощения материала. Вместе с тем во многих тканях сосуществуют разные типы рецепторов. Так, показано, что в сердце человека и ряда животных наряду с в,-адренорецепторами имеются в2- и в3-3ЛсеЗисе4ерфпсЗ. С другой стороны, в бронхах, помимо в2-3ЛсеЗпсехер-торов, обнаружены также в^ЛсеЗпсе^рфпсх. Норадреналин действует преимущественно на иннервируемые в,-адренорецепторы (постсинаптические рецепторы), а адреналин, находящийся в крови, — на в2-3ЛсеЗпсе4ерфпсх, Зе имеющие иннервации (внесинаптические рецепторы). Этим объясняется и то, что нейро-тропные эффекты реализуются в основном через в,-адренорецепторы посредством норадреналина, а гуморальные влияния, например, циркулирующего адреналина, — за счет в2-8ЛсеЗисе4ерфпсиВ. в3-БысеЗпсехерфпсх активируются катехо-ламинами в более высоких концентрациях, чем в,- и в2-8ЛсеЗпсе4ерфпсй>й. Обнаружены также пресинаптические в-адренорецепторы (относятся к в2-3ЛсеЗпсе-цепторам). В отличие от аналогичных б-адренореиепторов они осуществляют положительную обратную связь, стимулируя высвобождение норадреналина. Об этом свидетельствует то, что в-агонисты облегчают высвобождение медиатора норадреналина, а в-антагонисты угнетают его. Функционально более важно угнетающее влияние пресинаптических а2-адренорецепторов.

Средства, блокирующие нервно-мышечную передачу (курареподобные средства, или миорелаксанты периферического действия)

Основным эффектом этой группы фармакологических средств является расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния на нервно-мышечную передачу. Первоначально такие свойства были обнаружены у кураре, поэтому вещества этой группы называют курареподобные средствами Кураре представляет собой экстракт, полученный из растений вида Strychnos и Chondodendron, произрастающих в Южной Америке (см. рис. 1.8). В течение многих столетий кураре использовали в каче-' стве стрельного яда. В 40-х годах XX в. его стали применять в медицине (см. табл. 1.1). Кураре содержит значительное число различных алкалоидов; одним из основных является тубокурарин (соответствующий препарат получают из растительного сырья). Кроме того, известен ряд других курареподобных препаратов — синтетических, полусинтетических и получаемых из растений. Все они блокируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.
По химическому строению большинство курареподобных средств относятся к четвертичным аммониевым соединениям. Наиболее широко применяют следующие препараты: тубокурарина хлорид, панкурония бромид, пипекурония бромид, ат-
ракурий, дитилин.

Химические структуры некоторых курареподобных средств

За счет катионных центров осушествляется полярное взаимодействие веществ с анионными структурами н-холинорецепторов. Кроме того, определенную роль играют неполярные связи. Считают, что расстояние между катионными центрами отражает удаленность друг от друга анионных структур н-холинорецепторов. Для большинства кураренодобных средств оптимальным является расстояние между атомами азота 1,4—1,5 нм (14—15 А; примерно соответствует длине цепи из 10 углеродных атомов). Известны препараты с иным расстоянием между катион-ными центрами, что, возможно, объясняется неодинаковым расстоянием между анионными центрами холинорецепторов.
Курареподобные средства угнетают нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны, взаимодействуя с н-холинорецепторами концевых пластинок. Однако нервно-мышечный блок, вызываемый разными кураре-подобными средствами, может иметь неодинаковый генез. На этом основана классификация курареподобных средств. Исходя из механизма действия, они могут быть представлены следующими основными группами (рис. 3.11).

Рис. 3.11. Механизмы действия курареподобных средств (объяснение в тексте), а - антидеполяризующие средства, взаимодействуя с холинорецепторами концевой пластинки, стабилизируют постсинаптическую мембрану; нервно-мышечная передача блокируется; б - деполяризующие средства, взаимодействуя с холинорецепторами концевой пластинки, вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны; нервно-мышечная передача блокируется.

1) Антидеполяризующие (недеполяризующие) средства Тубокурарина хлорид Панкурония бромид Пипекурония бромид
2) Деполяризующие средства Дитилин
Антидеполяризующие препараты блокируют н-холинорецепторы и препятствуют деполяризующему влиянию ацетилхолина. Блокирующее действие на ионные каналы имеет второстепенное значение. Антидеполяризующие средства могут быть конкурентными и неконкурентными н-холиноблокаторами. Так, возможен истинный конкурентный антагонизм между курареподобным веществом (например, тубокурарином) и ацетилхолином по влиянию на н-холинорецепторы. Если на фоне нервно-мышечного блока, вызванного тубокурарином, в области н-холинорецепторов концевой пластинки значительно повысить концентрацию ацетилхолина, это приведет к восстановлению нервно-мышечной передачи (конкурентно действующий ацетилхолин вытеснит связанный с холинорецепторами тубокурарин). Если при этом вновь повысить до определенных величин концентрацию тубокурарина, снова наступит блокирующий эффект. Курареподобные средства, действующие по такому принципу, называют конкурентными. К препаратам конкурентного типа действия относятся также панкуроний (павулон), пипекуроний (ардуан), векуроний, атракурий. Кроме того, имеются препараты неконкурентного типа (например, престонал). В этом случае курареподобный препарат и ацетилхолин, по-видимому, взаимодействуют с разными, но взаимосвязанными рецепторными субстратами концевой пластинки.
Активность и продолжительность действия антидеполяризуюших курареподобных средств могут изменяться под влиянием средств для наркоза. Так, эфир и в меньшей степени фторотан усиливают и пролонгируют миопаралитический эффект антидеполяризуюших средств; азота закись и циклопропан не влияют на их активность. Незначительное усиление блокирующего действия антидеполяризуюших препаратов возможно при их введении на фоне гексенала или тио-пентал-натрия.
Деполяризующие средства (например, дитилин) возбуждают н-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Вначале развитие деполяризации проявляется мышечными подергиваниями — фас-цикуляциями (нервно-мышечная передача кратковременно облегчается). Через небольшой промежуток времени наступает миопаралитический эффект.
Отдельные курареподобные средства характеризуются смешанным типом действия (могут сочетаться деполяризующие и антидеполяризующие свойства).
Как отмечалось, для курареподобных средств основным является их миопара-литическое действие. По активности (сопоставляя дозы веществ) основные препараты можно расположить в следующем порядке: пипекуроний > панкуроний > тубокурарин > дитилин.
Курареподобные средства расслабляют мышцы в определенной последовательности. Большинство из них в первую очередь блокируют нервно-мышечные синапсы мышц лица и шеи, затем конечностей и туловища. Более устойчивы к действию веществ дыхательные мышцы. В последнюю очередь парализуется диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания.
Важной характеристикой является так называемая широта миопаралитического действия. Это диапазон между дозами, в которых вещества парализуют наиболее чувствительные к ним мышцы, и дозами, необходимыми для полной остановки дыхания. Применяемые препараты характеризуются малой широтой миопаралитического действия (например, тубокурарин, панкуроний, пипекуро-ний).
По продолжительности миопаралитического действия курареподобные средства условно можно подразделить на 3 группы: короткого действия (5—10 мин) -дитилин; средней продолжительности (20—30 мин) — атракурий, векуроний; длительного действия (30—40 мин и более) — тубокурарин, пиперкуроний, панкуроний.
Выбор антагонистов курареподобных средств основывается на механизме действия миорелаксантов. Для антидеполяризующих (конкурентных) средств активными антагонистами являются антихолинэстеразные вещества (прозерин, галан-тамин). Последние, блокируя ацетилхолинэстеразу, значительно повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели. Это, как уже отмечалось, приводит к вытеснению курареподобных соединений, связанных с н-холинорецеп-торами, и восстановлению нервно-мышечной передачи. Кроме того, в качестве антагониста можно воспользоваться пимадином (4-аминопиридин), который способствует высвобождению ацетилхолина из окончаний двигательных нервов.
Приемлемых для практики антагонистов деполяризующих средств нет. Антихолинэстеразные средства с этой целью не могут быть использованы, так как они не только не устраняют блокирующий эффект деполяризующих курареподобных средств, но обычно усиливают его. Действие наиболее широко применяемого деполяризующего средства дитилина может быть прекращено путем введения свежей цитратной крови, содержащей холинэстеразу плазмы, которая гидролизует дитилин.
Большинство курареподобных средств обладает высокой избирательностью действия в отношении нервно-мышечных синапсов. Вместе с тем некоторые из них могут влиять и на другие холинергические синапсы. Ряд антидеполяризующих веществ обладает умеренной ганглиоблокирующей активностью (особенно тубокурарин), одним из проявлений которой является снижение артериального давления, а также угнетающим влиянием на н-холинорецепторы синокаротид-ной зоны и мозгового слоя надпочечника. Для некоторых веществ (панкуроний) отмечено выраженное м-холиноблокирующее (ваголитическое) действие в отношении сердца, что приводит к тахикардии.
Тубокурарин и некоторые другие препараты могут стимулировать высвобождение гистамина, что сопровождается снижением артериального давления, повышением тонуса мышц бронхов.
Деполяризующие курареподобные средства оказывают определенное влияние на электролитный баланс. В результате деполяризации постсинаптической мембраны ионы калия выходят из скелетных мышц и содержание их в экстрацеллю-лярной жидкости и плазме крови увеличивается. Это может быть причиной аритмий сердца.
При применении деполяризующих средств в посленаркозном периоде иногда возникают мышечные боли, что считается результатом микротравм мышц во время их фасцикуляций, связанных с действием деполяризующих препаратов.
Гапглиоблокируюшсю влияния деполяризующие средства не оказывают. В больших дозах они стимулируют н-холинореиепторы ганглиев и мозгового слоя надпочечников, повышая артериальное давление.
Деполяризующие курареподобные вещества стимулируют аннулоспиральные окончания скелетных мышц. Это приводит к усилению афферентной импульса-ции в проприоиептивных волокнах и может вызывать угнетение моносинапти-ческих рефлексов.
На ЦНС большинство курареподобных средств из группы четвертичных аммониевых соединений влияния не оказывают (плохо проникают через гематоэн-цефалический барьер).
Курареподобные препараты, являющиеся четвертичными аммониевыми соединениями, плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому вводят их парентерально, обычно внутривенно.
Отдельные вещества подвергаются в организме ферментативному расщеплению. Ранее отмечалось, что дитилин гидролизуется холинэстеразой плазмы крови, с чем связана кратковременность его действия. Выделяются курареподобные средства и их .метаболиты главным образом почками.
Курареподобные препараты широко применяют в анестезиологии при проведении различных хирургических вмешательств. Вызывая расслабление скелетных мышц, они значительно облегчают проведение многих операций на органах грудной и брюшной полостей, а также на верхних и нижних конечностях. Их применяют при интубации трахеи, бронхоскопии, вправлении вывихов и репозиции костных отломков. Кроме того, эти препараты иногда используют при лечении столбняка, при электросудорожной терапии.
В зависимости от предполагаемой длительности оперативного вмешательства вводят препараты с необходимой продолжительностью действия.
Побочные эффекты курареподобных средств не носят угрожающего характера. Артериальное давление под их влиянием может снижаться (тубокурарин) и повышаться (дитилин). Для ряда препаратовтипично появление тахикардии (пан-куроний). Иногда возникают аритмии сердца (дитилин), бронхоспазм (тубокурарин), повышается внутриглазное давление (дитилин). Для деполяризующих веществ характерны мышечные боли. У лиц с генетически обусловленной недостаточностью холинэстеразы плазмы крови дитилин может вызывать длительное апноэ (до 6—8 ч и более вместо обычных 5—10 мин).
Курареподобные средства следует применять с осторожностью при заболеваниях печени, почек, а также в старческом возрасте.
Следует помнить, что указанные средства угнетают или полностью выключают дыхание. Поэтому они могут быть использованы в медицинской практике только при наличии антагонистов и необходимых условий для проведения искусственного дыхания.