Взаимодействия с пищевыми ингредиентами для флуоксетина не отмечено (в отличие от неизбирательных ингибиторов МАО).
Флуоксетин получил широкое применение в медицинской практике при лечении депрессивных состояний.
Из избирательных ингибиторов нейронального захвата серотонина для медицинской практики предложен ряд новых препаратов — сетралин, пароксетин и др. Наибольшей избирательностью действия обладает пароксетин (паксил). В экспериментах in vitro было показано, что пароксетин в 320 раз сильнее угнетает обратный захват серотонина, чем норадреналина (сетралин — в 190 раз, флуоксетин — в 20 раз). Пароксетин обладает высокой антидепрессивной и анксиолити-ческой (противотревожной) активностью. Оказывает незначительное м-холино-блокируюшее действие.
При энтеральном введении всасывается полностью. Вводится препарат 1 раз в сутки. Эффект развивается через 1—4 недели. Продолжительность лечения измеряется месяцами и зависит от типа депрессии.
Переносится пароксетин хорошо. Побочные эффекты наблюдаются редко. Возможны тошнота, головная боль, иногда сухость в ротовой полости, сонливость, головокружения и др.
Синтезирован также препарат, избирательно блокирующий нейрональный захват норадреналина, — мапротилин (лудиомил). По фармакологическим свойствам и показаниям к применению сходен с имизином.
Всасывается из пищеварительного тракта медленно (9—16 ч.). Около 90% препарата связывается с белками плазмы крови, t =43—51 ч. Подвергается биотрансформации в печени. Выделяются мапротилин и его метаболиты в основном почками.
Преимущественным влиянием на нейрональный захват норадреналина обладает также дезипрамин. Как уже отмечалось, он является метаболитом имизи-на. По характеру действия аналогичен последнему. В меньшей степени вызывает седативный и м-холиноблокирующий эффекты.
Антидепрессанты из группы ингибиторов МАО подразделяются на препараты неизбирательного и избирательного действия.
В настоящее время неизбирательные ингибиторы МАО (влияют на МАО-Б и МАО-В) применяют относительно редко вследствие довольно высокой токсичности. При выборе антидепрессантов предпочтение, как правило, отдается препаратам, влияющим на нейрональный захват моноаминов. Однако в некоторых случаях могут быть полезны и ингибиторы МАО, особенно избирательного действия.
Неизбирательные ингибиторы МАО угнетают процесс окислительного дезамини-рования норадреналина и серотонина, что приводит к накоплению их в мозговой ткани в значительных количествах. Большинство препаратов этой группы блокируют МАО необратимо. В связи с этим для восстановления МАО она должна быть синтезирована заново, что требует значительного времени (до 2 нед). Максимальное ее угнетение происходит через несколько часов после всасывания ингибиторов МАО. Однако антидепрессивный эффект развивается через 7—14 дней. По-видимому, механизм действия рассматриваемой группы вешеств связан не только с угнетением МАО, так как между этим эффектом и антидепрессивной активностью не всегда имеется параллелизм. Не исключено, что определенную роль может играть влияние этих препаратов на обмен ГАМ К.
Наряду с антидепрессивным действием ингибиторы МАО характеризуются выраженными психостимулирующими свойствами (вызывают эйфорию, возбуждение, бессонницу; ).
Ингибиторы МАО являются активными антагонистами резерпина в отношении его седативного, гипотензивного и ряда других видов действия. Объясняется это тем, что резерпин снижает содержание в мозге катехоламинов и серотонина, а ингибиторы МАО оказывают противоположное влияние.
На фоне действия ингибиторов МАО резко усиливается прессорный эффект симпато-миметиков (фенамина, эфедрина, тирамина), в том числе содержащихся в пищевых продуктах (например, в сыре имеются существенные количества тирамина1). Эти вещества способствуют выбросу из адренергических окончаний избыточных количеств норадрена-лина, который накапливается в них в результате угнетения МАО. При этом возникает ги-пертензивный криз2.
Угнетение МАО под влиянием ее ингибиторов происходит не только в ЦНС, но и в периферических тканях. Кроме того, эти препараты подавляют активность не только МАО, но и ряда других ферментных систем. Так, вследствие угнетения микросомальных ферментов печени ингибиторы МАО пролонгируют действие средств для неингаляционного наркоза, антипсихотических препаратов фенотиазинового ряда, опиоидных анальгетиков, противоэпилептических и ряда других средств.
Ингибиторы МАО обладают гипотензивной активностью. При стенокардии они уменьшают болевые ощущения (очевидно, за счет блокирования центральных звеньев рефлексов с сердца). Всасываются ингибиторы МАО из пищеварительного тракта хорошо. Выделяются преимущественно почками. Ингибиторы МАО обладают относительно высокой токсичностью. Это проявляется главным образом в отношении печени (могут вызывать тяжелый гепатит). Кроме того, они возбуждают ЦНС, что является причиной бессонницы и возникающих в ряде случаев тремора и судорог. Применение этих веществ может сопровождаться ортостатической гипотензией. С осторожностью следует комбинировать ингибиторы МАО с другими нейротропными средствами, так как нередко это сопровождается неблагоприятными эффектами (например, при сочетании с веществами наркотического типа действия, симпатомиметиками, антидепрессантами триииклического ряда). Кроме того, на время приема ингибиторов МАО из диеты следует исключить пищевые продукты, содержащие тирамин (сыр и др.).
Лекарственная зависимость по отношению к ингибиторам МАО не развивается.
В качестве ингибиторов МАО было синтезировано большое количество производных гидразина. Однако в настоящее время в медицинской практике используют единичные гидразиновые препараты, например ниаламид (ниамид, нуредал). Это один из наименее эффективных антидепрессантов этого типа. Однако токсическое влияние его на печень и другие побочные эффекты выражены в небольшой степени, что является несомненным достоинством ниаламида.
К другому классу химических соединений («негидразиновых») относится трансамин (транилципромин, парнат). Он является фенилциклопропиламином, т.е. по структуре аналогичен фенилалкиламинам (например, фенамину). Трансамин — сильный обратимый ингибитор МАО. Он относится к наиболее эффективным антидепрессантам этой группы. Терапевтическое действие его наступает несколько быстрее, чем у большинства гидразинов (у ниаламида — через 12—14 дней, у трансамина — через 2—7 дней).
Фармакодинамика трансамина аналогична таковой других ингибиторов МАО. К этому следует добавить наличие у него некоторого симпатомиметического эффекта (действует по типу фенамина).
Гепатотоксичность у «негидразиновых» соединений выражена в меньшей степени, чем у препаратов группы гидразина.
Антидепрессанты из группы неизбирательных ингибиторов МАО противопоказаны при заболеваниях печени, почек, при нарушении мозгового кровообращения, выраженном психическом возбуждении.
В последние годы привлекли внимание препараты, обратимо ингибирующиепреимущественно МАО-Б. К ним относятся моклобемид (аурорикс), пиразидол и др. Они действуют более кратковременно, чем необратимые ингибиторы МАО. Кроме того, при их применении снижается вероятность развития гипертензив-ного криза при взаимодействии с симпатомиметиками пищевого происхождения (например, с тирамином), что типично для неизбирательных ингибиторов МАО. Моклобемид является производным бензамида.
Пиразидол — это тетрациклическое соединение. По химическому строению он может быть отнесен к производным индола. Антидепрессивное действие пирази-дола в зависимости от состояния больного сочетается с седативным (на фоне беспокойства, тревоги) или стимулирующим (на фоне угнетения) эффектами. Механизм его антидепрессивного действия объясняется обратимым ингибирующим влиянием на МАО-Б и способностью угнетать нейрональный захват норадренали-на. М-холиноблокирующая активность у пиразидола отсутствует. Переносится препарат хорошо. Побочные эффекты возникают редко. Принимают пиразидол внутрь.
