ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
В регуляции углеводного обмена большое значение имеют гормоны поджелудочной железы. В-клетки островков Лангерганса (панкреатических островков) синтезируют проинсулин, из которого образуется инсулин, оказывающий выраженное гипогликемическое действие. Б-клетки продуцируют глюкагон, вызывающий гипергликемию.
Для практической медицины наибольший интерес представляет гормон поджелудочной железы инсулин, применяемый для лечения сахарного диабета. Однако в настоящее время вещества, используемые при данной патологии, представлены и другими группами.
1. Средства заместительной терапии
Препараты инсулина
2. Средства, стимулирующие высвобождение эндогенного инсулина
Производные сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид и др.)
3. Средства, угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюко
зы в ткани
Бигуаниды (метформин)
4. Средства, повышающие чувствительность тканей к инсулину
Тиазолидиндионы (розиглитазон, пиоглитазон)
5. Средства, угнетающие всасывание глюкозы в тонкой кишке (ингибиторы а-глюкозидазы)
Акарбоза
Универсальным и наиболее эффективным противодиабетическим средством является инсулин. Он представляет собой полипептид, включающий 2 полипептидные цепочки (одна состоит из 21 аминокислоты, другая — из 30 аминокислот), соединенные дисульфидными мостиками. Осуществлен синтез инсулина человека и ряда животных. В настоящее время инсулин человека получают методом генной инженерии.
В качестве лекарственных средств применяют препараты инсулина человека и инсулин, получаемый из поджелудочных желез убойного скота (свиной и бычий инсулины). Дозируют их в единицах действия (ЕД).
Имеются данные, что секреция инсулина зависит от ионов кальция. Запускает этот механизм глюкоза. Проникая в В-клетки, глюкоза метаболизируется и способствует повышению внутриклеточного содержания АТФ. Последний, блокируя АТФ-зависимые калиевые каналы, вызывает деполяризацию клеточной мембраны. Это способствует вхождению в В-клетки ионов кальция (через открывающиеся потенциалзависимые кальциевые каналы) и высвобождению инсулина путем экзоцитоза. Продукцию инсулина стимулируют также аминокислоты. В печени инсулин инактивируется ферментом инсулиназой.
Механизм гипогликемического действия инсулина окончательно не выяснен. Считают, что он взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток, состоящими из двух а- и в-субъединиц. Образующийся комплекс «инсулин + рецептор» посредством эндоцитоза поступает внутрь клетки, где высвобождающийся инсулин и оказывает свое действие. Кроме того, при взаимодействии с поверхностным рецептором активируются в-субъединицы, которые обладают тирозинкиназной активностью.
Инсулин активирует транспорт глюкозы через клеточные мембраны и ее утилизацию мышцами, жировой тканью. Возрастает гликогеногенез (инсулин активирует фермент гликогенсинтетазу). В печени и скелетных мышцах он снижает гликогенолиз. Угнетает превращение аминокислот в глюкозу. Стимулирует синтез белков. Способствует депонированию триглицеридов в жировой ткани.
Применение инсулина при сахарном диабете приводит к снижению уровня сахара в крови и накоплению в тканях гликогена. Уменьшение содержания глюкозы в крови устраняет глюкозурию и связанные с ней повышенный диурез (полиурия) и жажду (полидипсия). Следствием нормализации углеводного обмена является нормализация белкового обмена (уменьшается концентрация в моче азотистых соединений) и жирового обмена (в крови и моче перестают определяться кетоновые тела — ацетон, ацетоуксусная кислота, в-оксимасляная кислота). Прекращаются исхудание и чрезмерно выраженное ощущение голода (булимия), связанные с распадом жиров и интенсивным превращением белков в глюкозу. Инсулин эффективен при сахарном диабете любой степени тяжести.
В настоящее время основным препаратом является рекомбинантный инсулин человека. Однако достаточно широко применяются и препараты, получаемые из тканей животных, главным образом свиной инсулин. Последний выпускается в виде очищенных (монопиковых — МП; имеется в виду хроматографическая очистка сырья) и высокоочищенных (монокомпонентных — МК) препаратов. Создан также аналог инсулина человека хумалог (инсулин лиспро). Он обладает более быстрым и менее продолжительным эффектом, чем обычные препараты человеческого инсулина короткого действия.
Для практической медицины было создано много препаратов инсулина, различающихся по скорости развития эффекта и его продолжительности, а также по степени аллергенное™.
Современные препараты инсулина могут быть представлены следующими группами.
1. Препараты с быстрым развитием максимального эффекта (через 1—4ч)и крат-ковременным действием (4—8 ч).
2. Препараты со средней скоростью развития максимального эффекта (через 6— 12 ч) и средней продолжительностью действия (18—24 ч).
3. Препараты с медленным развитием максимального эффекта (через 12—18 ч) и длительным действием (24—40 ч).
Некоторые препараты инсулина приведены в табл. 20.5. Многие препараты выпускают в специальных шприц-ручках.
Вводят препараты инсулина парентерально: обычно — подкожно и внутримышечно, реже — внутривенно (при приеме внутрь инсулин разрушается пищеварительными ферментами). Препараты инсулина короткого действия начинают действовать быстро, особенно при внутривенной инъекции. Последний путь введения наиболее показан при лечении прскоматозного и коматозного состояний. В этих случаях и при инсулинзависимом сахарном диабете инсулин является незаменимым препаратом.
Препараты инсулина пролонгированного действия медленно всасываются из места введения. Их однократная инъекция обеспечивает длительный эффект, что является несомненным достоинством таких препаратов. Однако при развитии под влиянием пролонгированных препаратов выраженной гипогликемии вывести из нее больного труднее, чем при аналогичной по степени, но вызванной препаратами инсулина короткого действия.
Действие пролонгированных инсулинов развивается медленно, поэтому для купирования диабетической комы они непригодны. Наличие в ряде препаратов белка протамина объясняет довольно частое возникновение аллергических реакций.
Вводят препараты инсулина пролонгированного действия подкожно или внутримышечно. Назначают такие препараты при средней и тяжелой формах сахарного диабета.
Препараты инсулина не лишены ряда недостатков. Так, инъекции инсулина болезненны. Даже при соблюдении правил асептики на месте введения препарата могут возникать воспалительные реакции (инфильтраты и др.). Кроме того, следует учитывать, что чувствительность к инсулину варьирует в довольно широких пределах. У одних больных отмечается очень низкая чувствительность к нему, у других, наоборот, — чрезмерно высокая. Резистентность предположительно
связана с уменьшением числа рецепторов, снижением их аффинитета и другими причинами. Выработка к инсулину антител может быть причиной снижения и утраты его эффективности. Препараты инсулина могут вызывать аллергические реакции. Последние менее выражены у препаратов инсулина человека.
Противозачаточные (контрацептивные) средства для энтерального применения и имплантации
Вторая группа противозачаточных средств включает только гестагены в малых дозах. К ним относятся континуин, микролют и др. Механизм их действия не совсем ясен. Считают, что гестагенные контрацептивы изменяют состав и количество цервикальной слизи, снижая проникновение через нее сперматозоидов. Установлено также снижение скорости транспорта яйцеклетки по фаллопиевым (маточным) трубам. Кроме того, отмечены изменения со стороны эндометрия, препятствующие имплантации яйцеклетки. Вместе с тем не исключемо, что определенное значение имеет умеренное угнетение гипоталамо-ги-пофизарной системы. Контрацептивная эффективность этой группы препаратов несколько ниже, чем комбинированных эстрогеи-гестагениых препаратов. Отсутствие эстрогенов и низкие дозы гестагенов объясняют меньшую выраженность или отсутствие у них ряда побочных эффектов, свойственных эстроген-гестагенным контрацептивам, например влияния на обмен веществ, способности вызывать тромбофлебиты.
Основные побочные эффекты — появление нерегулярного менструального цикла и межменструальных кровянистых выделений. Иногда возникают тошнота, головная боль, депрессия и др. Однако в целом побочные эффекты значительно менее выражены, чем при использовании эстроген-гестагенных контрацептивов.
Репродуктивная функция восстанавливается обычно через 3 мес после прекращения приема гестагенных контрацептивов.
Для снижения системных побочных эффектов гестагенов предложен пре-парат мирена, представляющий собой внутриматочную гормоновысвобож-дающую систему. В ее состав входит контейнер, из которого непрерывно в течение 5 лет высвобождается левоноргестрел, который оказывает местное контрацептивное действие, уплотняя секрет шейки матки и подавляя процесс имплантации яйцеклетки в эндометрий. Мирена характеризуется высокой контрацептивной надежностью и особенно подходит женщинам, страдающим ме-норрагиями и дисмепореей вследствие снижения частоты и объема менструальных кровотечений.
Имеются также препараты, содержащие большие дозы эстрогенов или гестагенов1, которые применяют в первые 24—48 ч после полового сношения (так называемые посткоитальные контрацептивы), например постинор (содержит левоноргестрел).
Исследования но совершенствованию противозачаточных средств продолжаются. Основные задачи сводятся к уменьшению побочных эффектов препаратов при 100% контрацепции и созданию препаратов с различной продолжительностью действия. Большой интерес вызывают контрацептивные препараты-депо пролонгированного действия (например, гестаген медроксипрогестерона ацетат; вводят 1 раз в 3 мес). Созданы также силастиковые капсулы с гестагенами (нор-II лант, содержащий левоноргестрел) для подкожной имплантации (1 капсула обеспечивает контрацепцию в течение 5 лет).
Проводятся поиски контрацептивных средств и для мужчин. Такие вещества должны подавлять сперматогенез и созревание спермы. Так, из хлопкового масла получен препарат госсипол. Однако частота побочных эффектов (например, гипокалиемия) при его использовании чрезмерно велика, а у 20% мужчин развивается необратимое бесплодие. Созданы также препараты, влияющие на гипоталамо-гипофизарную регуляцию функции мужских половых желез. Наибольшее внимание привлекает возможность избирательного подавления высвобождения фолликулостимулирующего гормона гипофиза, оказывающего стимулирующее влияние на семенники (сперматогенез) и не изменяющего продукцию тестостерона. Подобный тип действия присущ ингибину, выделенному из семенной жидкости мужчин.
Противозачаточные (контрацептивные) средства для энтерального применения и имплантации
Эта группа препаратов применяется для регуляции рождаемости. Их используют не только для предупреждения нежелательной беременности, но и для планирования времени наступления беременности в зависимости от состояния здоровья и возраста родителей, интервалов между родами, числа имеющихся в семье детей и т.д.
Существуют различные противозачаточные средства и схемы их энтерального применения. Наиболее приемлемыми препаратами, обладающими высокой эффективностью и относительно малой выраженностью побочных эффектов, являются следующие:
1) комбинированные эстроген-гестагенные препараты;
2) препараты, содержащие микродозы гестагенов.
Из эстрогенных препаратов обычно используют этинилэстрадиол. Набор гестагенов довольно разнообразен. Большинство из них относятся к производным тестостерона (норэтиндрон, норгестрел, левоноргестрел и др.). Выделяют монофазные препараты, в которых дозы эстрогенов и гестагенов постоянны (микрогинон, минизистон, фемоден, диане-35, жанин, логест, регулон, новинет и др.), а также двух- и трехфазные препараты. В последних двух случаях пациентка получает в течение менструального цикла таблетки, в которых варьирует содержание эстрогенов и гестагенов. Это позволяет подбирать оптимальные дозы гормонов, которые обеспечивают колебания их концентраций в крови, наблюдаемые в течение обычного менструального цикла. Такая методика позволяет уменьшить частоту побочных эффектов. К двухфазным препаратам относится антеовин, к трехфазным — триквилар, тризистон, трирегол и др.
Механизм действия препаратов связывают с тем, что они подавляют овуляцию. Происходит это в результате угнетения продукции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофиза и гипоталамического гормона, стимулирующего их биосинтез и высвобождение. Это соответствующим образом отражается на состоянии яичников, которое становится аналогичным таковому при менопаузе. В эндометрии происходят изменения, препятствующие имплантации яйцеклетки (преждевременная регрессия в пролиферативной фазе и др.). Меняется также состав цервикальной слизи, что приводит к снижению активности сперматозоидов.
Эстроген-гестагенные препараты обеспечивают практически 100% контрацептивный эффект. При 28-дневном цикле их назначают с 5-го дня менструального цикла и принимают в течение 21 дня. После прекращения приема этих препаратов репродуктивная функция восстанавливается. Период восстановления зависит от длительности применения контрацептивов и особенностей организма. При длительном использовании контрацептивов этот период может продолжаться несколько месяцев. Применение этих препаратов до беременности, по имеющимся наблюдениям, не сказывается отрицательно на плоде.
Побочные эффекты наблюдаются чаще в начале применения препаратов (в первые 1—2 мес). Затем частота их снижается и достигает 5—10%. Наиболее типичны следующие побочные эффекты: повышение свертываемости крови (риск тромбоза вен и тромбоэмболии), нарушение функций печени, снижение устойчивости к глюкозе, головная боль, головокружение, уплотнение («нагрубание») грудных желез, изменение либидо, тошнота, рвота, кровянистые выделения в межменструальном периоде, увеличение массы тела и др.
Эстроген-гестагенные контрацептивы противопоказаны при тромбоэмболических заболеваниях, нарушениях мозгового кровообращения, опухолях репродуктивной системы, грудных желез, при выраженной дисфункции печени, сахарном диабете, психозах.
Следует учитывать, что эстроген-гестагенные препараты применяют не только как противозачаточные средства, но и с лечебной целью. Так, их используют при нарушениях менструального цикла, при полипозе, эндометриозе и других гинекологических заболеваниях.
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Основное осложнение, типичное для большинства противодиабетических средств, — это гипогликемия. Она возникает при передозировке препаратов или при нарушении пищевого режима. В тяжелых случаях может развиться гипогликемический шок. Гипогликемию легкой степени можно компенсировать приемом сахара или пищи, богатой углеводами. При необходимости парентерально вводят глюкозу. Гипергликемическим эффектом обладают также адреналин и глюкагон.
В настоящее время начали применять новый тип противодиабетических средств, повышающих чувствительность клеток к инсулину. Такие препараты (производные тиазолидиндиона — розиглитазон и пиоглитазон) представляют интерес при недостаточной продукции эндогенного инсулина, а также при развитии к нему резистентности. Эти препараты взаимодействуют со специальными ядерными рецепторами, что повышает транскрипцию некоторых инсулинчувствительных генов и в итоге снижается резистентность к инсулину. Повышается захват тканями глюкозы, жирных кислот, возрастает липогенез, уменьшается глюконеогенез.
Новое направление в лечении сахарного диабета — создание препаратов, затрудняющих всасывание углеводов в кишечнике. Одним из таких препаратов является акарбоза. Принцип действия акарбозы заключается в ингибировании кишечного фермента б-глюкозидазы. Это задерживает всасывание большинства углеводов (кроме лактозы). Избыточные количества непереваренных углеводов (крахмала, сукразы, декстринов, мальтозы) поступают в толстую кишку, где под влиянием микроорганизмов происходит их расщепление с образованием газов. Метеоризм отмечается обычно у 20—30% пациентов. Примерно у 3% больных развивается выраженная диарея. При монотерапии акарбозой (ее принимают в самом начале еды) выраженной гипогликемии не возникает. Однако при ее сочетании с инсулином или производными сульфонилмочевины гипогликемический эффект усиливается. Акарбоза из кишечника всасывается плохо. В связи с тем, что она нарушает абсорбцию метформина, такое сочетание нерационально.
Одним из важных направлений является поиск веществ, уменьшающих токсические эффекты глюкозы при сахарном диабете (нейропатия, ретинопатия, нефропатия). Поскольку неблагоприятные эффекты связаны с превращением глюкозы в организме во фруктозу, а затем в сорбитол, задача заключается в блокировании данного метаболического пути. Для этих целей созданы первые ингибиторы алдозредуктазы (фермент, превращающий сахара в полиолы), однако оценить их клиническую значимость пока затруднительно.
Гормон поджелудочной железы глюкагон продуцируется специальными Б-клетками островков Лангерганса (панкреатических островков). Представляет собой полипептид, состоящий из остатков 29 аминокислот. Аналогичный глюка-гону гормон энтероглюкагон обнаружен в стенке двенадцатиперстной и тошей кишок, а также желудка. Продукция глюкагона регулируется содержанием глюкозы в крови, составом пищи и кишечными гормонами. Действует глюкагон кратковременно, так как быстро разрушается глюкагоназой в печени, почках, крови и других тканях (концентрация его в плазме снижается на 50% менее чем за 7 мин).
Влияние глюкагона на углеводный обмен проявляется гипергликемией. Связано это с усилением гликогенолиза и гликонеогенеза в печени. Эффект глюкагона основан на его способности взаимодействовать со специфическими рецепторами, связанными с Gs-белками. При этом стимулируется аденилатциклаза и повышается содержание цАМФ; в результате активируется фосфори-лаза и угнетается гликогенсинтетаза. Высвобождение глюкозы из печени возрастает. Одновременно повышается гликонеогенез — синтез глюкозы из неуглеводных прекурзоров (лактата, пирувата, ряда аминокислот и других соединений).
Глюкагон оказывает также выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему. Основные эффекты глюкагона: положительное инотропное действие, тахикардия, облегчение атриовентрикулярной проводимости. Глюкагон повышает сократительную активность миокарда, что приводит к увеличению сердечного выброса. Не исключено, что в этом эффекте определенную роль играет стимули-руюшее влияние глюкагона на захват ионов кальция саркоплазматической сетью. Желудочковые аритмии под влиянием глюкагона не возникают.
Глюкагон повышает содержание цАМФ в миокарде. Теофиллин не усиливает этот эффект глюкагона. Стимулирующее действие глюкагона на аденилатциклазу миокарда не устраняется б-адреноблокаторами, что свидетельствует о существовании различных рецепторов для глюкагона и катехоламинов. Кроме того, глюкагон повышает высвобождение адреналина из мозгового слоя надпочечников, стимулирует секрецию гормона роста, а также кальцитонина (возникают ги-покальциемия и гиперкальциурия).
Применяют глюкагон редко. Вводят парентерально при гипогликемической коме, а также внутривенно при сердечной недостаточности и кардиогенном шоке. В последних двух случаях лимитирующим моментом является кратковременность действия глюкагона. Кроме того, следует учитывать, что его кардиотоническое действие сопровождается повышением потребления сердцем кислорода.
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Большой интерес представляют гипогликемические средства, эффектив-ные при приеме внутрь. Получены они синтетическим путем и относятся к 2 группам химических соединений.
Производные сульфонилмочевины
1. Средней продолжительности действия (8-24 ч) Бутамид
2. Длительного действия (24—60 ч) Хлорпропамид Глибенкламид
Глипизид.
Производные бигуанида
Метформин Механизм гипогликемического действия производных сульфонилмочевины связан с их способностью блокировать АТФ-зависимые К+-каналы . Это приводит к открыванию потенциалзависимых Са2+-каналов, увеличению внутриклеточного содержания ионов кальция и повышению высвобождения из В-клеток инсулина. Установлено, что при этом повышается чувствительность В-клеток к глюкозе и аминокислотам, которые стимулируют продукцию инсулина. Таким образом, действуют эти препараты опосредованно, повышая секрецию инсулина. Кроме того, имеются данные, что производные сульфонилмочевины замедляют метаболизм инсулина в печени. Показано также, что производные сульфонилмочевины повышают стимулирующее влияние инсулина на транспорт глюкозы в клетки (жировые, мышечные).
Производные сульфонилмочевины абсорбируются из пищеварительного тракта относительно быстро и полно. Большая их часть связывается с белками плазмы крови (70—99%). В печени они метаболизируются, как правило, до неактивных метаболитов. Исключением является хлорпропамид, из которого образуются активные метаболиты. Выделяются эта группа веществ и их метаболиты в основном почками (путем секреции), частично — с желчью.
Одним из первых препаратов этой группы яв-ляется бутамид (толбутамид, растинон). Он хорошо всасывается при энтеральном введении. Максимальная концентрация в крови определяется через 3—4 ч. В крови препарат связывается с белками плазмы. Гипогликемический эффект сохраняется до 12 ч. В печени бутамид окисляется. Продукты его превращения выделяются почками. Переносится бутамид обычно хорошо. Однако при его применении могут возникать побочные эффекты (диспепсические расстройства, аллергические реакции, редко — лейкопения, тромбоци-топения, угнетение функции печени). Возможно привыкание к бутамиду. Хлорпропамид (диабарил, орадиан) отличается от бутамида более высокой активностью и более длительным действием. В организме подвергается биотрансформации с образованием активных метаболитов. Хлорпропамид и продукты его превращения выделяются почками. Хлорпропамид чаще, чем другие сульфаниламиды, вызывает разнообразные побочные эффекты. Так, нередко наблюдается непереносимость этилового спирта в связи с нарушением его метаболизма (возникают выраженное покраснение кожи лица и другие симптомы). Отмечаются задержка воды в организме и гипонатриемия, диспепсические нарушения, кожные аллергические реакции, холестаз, изредка — угнетение кроветворения.
К числу препаратов длительного действия относятся также глибенкламид (манинил) и глипизид. По механизму действия они аналогичны бутамиду и хлор-пропамиду. Основные различия по сравнению с бутамидом касаются фармакокинетики. Назначают их за 30 мин до еды 1 раз в сутки. Наиболее быстродействующим препаратом является глипизид.
Переносятся препараты хорошо. Они могут вызывать диспепсические расстройства (тошноту, рвоту, диарею и др.), кожные аллергические реакции, редко — угнетение кроветворения.
К производным сульфонилмочевины относится также гликлазид (диабетон). Он вызывает выраженное снижение содержания глюкозы в крови и укорачивает время от момента приема пищи до начала секреции инсулина. Препарат интересен и тем, что наряду с гипогликемическим действием оказывает положительное влияние на микроциркуляцию. Последнее объясняется уменьшением гликлазидом
адгезии и агрегации тромбоцитов и его нормализующим влиянием на проницаемость сосудистой стенки. Не приводит к увеличению массы тела и даже способствует ее снижению (при правильном пищевом режиме).
Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови определяется примерно через 4 ч. Значительная часть связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется в печени, t ~ 12 ч. Выводится преимущественно в виде метаболитов почками. Из побочных эффектов возможны диспепсические явления, редко отмечаются тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, анемия, аллергические реакции.
Применяют производные сульфонилмочевины при сахарном диабете 2 типа (инсулиннезависимом).
Для энтерального введения предложен новый препарат натеглинид (стар-ликс), являющийся производным D-фенилаланина. Он блокирует АТФ-зависимые К-каналы преимущественно в В-клетках поджелудочной железы. Возникающая при этом деполяризация мембраны приводит к открыванию Са2-каналов и увеличению секреции инсулина. Принимают натеглинид внутрь перед едой. Действует он быстро и кратковременно. Биодоступность ~ 73%. t|/2 ~ 1,5 ч. Метаболизируется натеглинид в печени. Большая часть препарата и его метаболитов выводятся в первые 6 ч (в основном почками).
Применяется при 2 типе сахарного диабета для стимуляции первой фазы секреции инсулина после приема пищи (для подавления постпрандиальной1 гипергликемии). Переносится препарат хорошо. Гипогликемия возникает редко.
Из группы бигуанидов в медицинской практике применяется метформин (сиофор). Механизм его действия не совсем ясен. Основным считается способность метформина подавлять глюконеогенез в печени. Полагают также, что он способствует поглощению глюкозы мышцами, но это не приводит к образованию гликогена. В мышцах накапливается молочная кислота (очевидно, за счет стимуляции анаэробного гликолиза). Поглощение глюкозы усиливается также клетками жировой ткани. Имеются данные, что в небольшой степени метформин задерживает всасывание углеводов в кишечнике.
За счет анорексигенного действия метформин понижает массу тела. Несколько снижает содержание триглицеридов и холестерина в плазме крови.
Всасывается из кишечника хорошо. Биодоступность 50—60%. В организме не метаболизируется, с белками плазмы крови не связывается. Выделяется в основном почками в неизмененном виде, t = 1,5—3 ч. Вводится 2—3 раза в день.
Побочные эффекты часто возникают со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диспепсия, металлический привкус во рту, диарея и др.). В отличие от производных сульфонилмочевины при применении метформина гипогликемия отмечается очень редко. Молочнокислый ацидоз возникает лишь у единичных пациентов, но относится к серьезным осложнениям. Чтобы этого избежать, следует использовать препарат в минимальных эффективных дозах и не назначать его при почечной недостаточности.
Метформин применяется при сахарном диабете 2-го типа. Метформин часто используют в комбинации с гипогликемическими средствами иного механизма действия. Например, выпускается препарат глибомет, включающий глибенкламид и метформин.
Дозируют гипогликемические средства по изменению содержания сахара в крови и моче. Для каждого больного следует подбирать индивидуальную дозу, в которой препарат при систематическом применении обеспечивает стойкое снижение содержания глюкозы в крови до необходимого уровня. Назначение гипогликемических средств необходимо сочетать с рациональной диетой с ограниченным содержанием углеводов.
ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Гормоны — это биологически активные вещества, вырабатываемые эндокринными железами и специальными группами клеток в различных тканях. Они играют важнейшую роль в гуморальной регуляции разнообразных функций организма. Кроме того, отдельные гормоны являются нейромодуляторами.
Значение гормонов особенно наглядно проявляется при гипофункции той или иной эндокринной железы. Например, при недостаточности островкового аппарата поджелудочной железы развивается сахарный диабет, при недостаточности паращитовидных желез — гипокальциемия, сопровождающаяся судорогами, при недостаточности антидиуретического гормона задней доли гипофиза — несахарный диабет. Вместе с тем известны заболевания, связанные с повышенной продукцией гормонов. Так, при гиперфункции щитовидной железы развивается гипертиреоз (базедова болезнь), при образовании избыточных количеств соматотропного гормона передней доли гипофиза — гигантизм, акромегалия.
При недостаточности желез внутренней секреции обычно назначают гормональные препараты. В данном случае требуется так называемая заместительная терапия, при которой длительность применения этих препаратов определяется продолжительностью гипофункции соответствующей железы. Кроме того, используют средства, стимулирующие выработку гормонов.
Получают гормональные препараты синтетическим путем, а также из органов и мочи животных (в последнем случае активность ряда препаратов определяется путем биологической стандартизации и выражается в единицах действия — ЕД). В настоящее время для получения гормонов широко используется метод генной инженерии. Кроме того, синтезировано значительное число производных естественных гормонов и их синтетических заменителей, отличающихся по строению от естественных гормонов.
Получены и антагонисты ряда гормонов, блокирующие действие последних на уровне соответствующих рецепторов (например, антагонисты половых гормонов).
По химическому строению гормональные препараты относятся к следующим группам:
1) вещества белкового и пептидного строения — препараты гормонов гипоталамуса, гипофиза, паращитовидной и поджелудочной желез, кальцитонин;
2) производные аминокислот — препараты гормонов щитовидной железы, препараты гормонов эпифиза;
3) стероидные соединения — препараты гормонов коры надпочечников и половых желез.
При гиперфункции эндокринных желез используют антагонисты гормонов, блокирующие соответствующие рецепторы или ингибирующие синтез гормонов.
Первичное действие гормонов локализуется на уровне цитоплазматических мембран или внутриклеточно. Одни гормоны (из группы белков и пептидов) взаимодействуют со специфическими рецепторами, расположенными на наружной поверхности клеточных мембран. Многие из этих рецепторов связаны с аденилатциклазой, изменение активности которой в значительной степени определяет содержание внутри клетки цАМФ. Чаще всего гормоны стимулируют аденилатциклазу и повышают содержание цАМФ. Содержание цАМФ можно повысить также за счет угнетения фосфодиэстеразы. Однако из гормоновтак действует лишь трийодтиронин, да и то в очень высоких концентрациях. В свою очередь цАМФ активирует протеинкиназы, что влияет на течение различных интрацеллюлярных процессов. Таким путем действуют кортикотропин, тиротропин, гонадотропные гормоны гипофиза, меланоцитстимулирующие гормоны, паратгормон, кальцитонин, глюкагон.
Гормоны могут влиять на захват, высвобождение и внутриклеточное распределение ионов кальция, который также может выступать в качестве «посредника» между рецепторами мембран и внутриклеточными процессами. Кроме того, установлены определенные взаимоотношения между цАМФ и кинетикой ионов кальция.
Некоторые гормоны (белки и пептиды) действуют на мембранные рецепторы, не связанные с аденилатциклазой (гормон роста, лактотропный гормон). Вопрос о «посреднике» в данном случае остается открытым. Отдельные гормоны могут влиять нафосфатидилинозитольный цикл, повышая продукцию инозитолтрифосфата и диацилглицерола (например, гормон гипоталамуса, стимулирующий высвобождение гонадотропных гормонов; вазопрессин).
Влияние гормонов на мембраны клеток может также проявляться в том, что они изменяют их проницаемость для других эндогенных веществ (например, инсулин способствует вхождению глюкозы внутрь клетки).
Ряд гормонов, проникающих через мембрану клеток, действуют внутри-клеточно (например, стероиды, гормоны щитовидной железы). Стероиды образуют комплекс с цитоплазматическими рецепторами и затем транспортируются в ядро клетки, где и проявляется их основной эффект. В ядре клетки они активируют ДНК, а также иРНК, что приводит к индукции синтеза белка.
Однако это только возможные принципы действия гормонов, многие стороны этого действия нуждаются в дальнейшем уточнении.