ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Участие витаминов в обмене веществ обусловлено в значительной степени тем, что многие из них являются коферментами или их составной частью.
Большинство витаминов в организме не синтезируется. Источником их обычно являются пищевые продукты. В тканях организма синтезируются лишь витамин D3 (в коже при воздействии ультрафиолетовых лучей) и никотинамид (из триптофана). Ряд витаминов (витамин К и др.) образуются микроорганизмами в толстой кишке. При определенных условиях может развиваться более или менее выраженная недостаточность витаминов (гиповитаминоз, авитаминоз). Наиболее часто причиной недостаточности является низкое содержание витаминов в пище. Кроме того, некоторые патологические изменения функции пищеварительного тракта могут нарушать всасывание витаминов. В ряде случаев гиповитаминоз возможен при повышенной потребности организма в витаминах (например, при беременности, тиреотоксикозе, лихорадке).
Восполнить недостаточность витаминов можно назначением диеты с соответствующим содержанием овощей, фруктов, продуктов животного происхождения. Это, несомненно, самый удобный и простой путь устранения гиповитаминоза, тем более что в пище содержится комплекс витаминов. Однако дозировка витаминов при этом трудноопределима. Использование пищевых витаминов малоэффективно, если нарушено всасывание витаминов.
Важную роль в лечении гипо- и авитаминоза играют витаминные препараты, выпускаемые фармацевтической промышленностью. Они удобны во многих отношениях. Прежде всего их получение не зависит от времени года. Витаминные препараты можно точно дозировать. Они могут быть использованы и парентерально, если энтеральное введение не дает необходимого эффекта. Следует, однако, учитывать возможность гипервитаминоза — отравления витаминными препаратами (особенно жирорастворимыми).
Препараты витаминов подразделяют на 2 группы:
1) препараты водорастворимых витаминов;
2) препараты жирорастворимых витаминов.
ОСНОВНОЕ И ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ. АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ. ИДИОСИНКРАЗИЯ. ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Лекарственные средства назначают для получения определенного фармакоте-рапевтического эффекта: для уменьшения боли, гипотензивные средства для снижения артериального давления и т.д. Все это— проявление основного действия препаратов, ради которого их применяют в практической медицине. Однако наряду с желательными эффектами практически все вещества оказывают неблагоприятное действие, к которому относятся отрицательное побочное действие неаллергической природы, аллергические реакции, токсические и другие эффекты.
К проявлениям побочного действия неаллергического происхождения относят только те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия (см. рис. 11.12). Так, фенобарбитал при использовании в качестве противоэпилепти-ческого средства может быть причиной сонливости. Обезболивающий препарат морфин в терапевтических дозах вызывает эйфорию, повышение тонуса сфинктеров желудочно-кишечного тракта.
Побочное действие может быть первичным и вторичным. Первичное действие возникает как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат (например, тошнота, рвота при раздражающем действии веществ на слизистую оболочку желудка). Вторичное побочное действие относится к косвенно возникающим неблагоприятным влияниям (например, гиповитаминоз при подавлении кишечной флоры антибиотиками).
Неблагоприятные эффекты веществ весьма разнообразны по характеру, бывают разной выраженности и продолжительности. Побочное действие может быть направлено на нервную систему, кровь и кроветворение, органы кровообращения, дыхания, пищеварения, почки, эндокринные железы и т.д. Одни побочные эффекты переносятся относительно легко (умеренная тошнота, головная боль и др.), другие могут быть тяжелыми и даже угрожающими жизни (поражение печени, лейкопения, апластическая анемия).
К отрицательным влияниям, оказываемым лекарственными веществами, относятся также аллергические2 реакции, частота которых довольно велика. Возникают они независимо от дозы вводимого вещества. Лекарственные средства в данном случае выступают в роли антигенов (аллергенов). Лекарственные аллергии обычно подразделяются на 4 типа.
Тип I (немедленная аллергия). Данный тип гиперчувствительности связан с вовлечением в реакцию IgE-антител. Проявляется это крапивницей, сосудистым отеком, ринитом, бронхоспазмом, анафилактическим шоком. Такие реакции возможны при применении пенициллинов, сульфаниламидов и др.
Тип II. При этом типе лекарственной аллергии IgG- и lgM-антитела, активируя систему комплемента, взаимодействуют с циркулирующими клетками крови и вызывают их лизис. Так, метилдофа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин - тромбоцитопеническую пурпуру, ряд препаратов (например, анальгин) иногда являются причиной развития агранулоцитоза.
Тип III. Очевидно, в развитии данного типа лекарственной аллергии принимают участие IgG-, а также IgM- и IgE-антитела (+ комплемент). Комплекс «антиген—антитело—комплемент» взаимодействует с сосудистым эндотелием и повреждает его. Возникает так называемая сывороточная болезнь. Проявляется она крапивницей, артралгией, артритом, лимфаденопатией, лихорадкой. Сывороточную болезнь могут вызывать пенициллин, сульфаниламиды, йодиды и другие препараты.
Тип IV. В данном случае реакция опосредуется через клеточные механизмы иммунитета, включающие сенсибилизированные Т-лимфоциты и макрофаги. Возникает при местном нанесении вещества и проявляется контактным дерматитом.
Идиосинкразия (см. выше) также может быть одной из причин неблагоприятных реакций на вещества.
В дозах, превышающих терапевтические, вещества вызывают токсические эффекты. Последние обычно проявляются в виде тех или иных серьезных нарушений функций органов и систем (снижение слуха, вестибулярные расстройства, слепота в результате поражения зрительного нерва, выраженное нарушение проведения возбуждения по миокарду, поражение печени, кроветворения, угнетение жизненно важных центров продолговатого мозга).
Основной причиной токсических эффектов является передозировка — случайное или сознательное превышение максимально переносимых доз. Кроме тою, возможно накопление токсических концентраций веществ в организме в результате нарушения их метаболизма (например, при патологии печени) или замедленного их выведения (при некоторых заболеваниях почек).
Лекарственные средства, назначаемые во время беременности, могут оказывать отрицательные влияния на эмбрион и плод. К таким влияниям относится тератоген ное ' действие веществ, которое приводит к рождению детей с различными аномалиями.
Внимание к возможному тератогенному действию лекарственных средств привлекла трагедия, связанная с использованием в ряде стран талидомида. Этот препарат был введен в медицинскую практику в качестве успокаивающего и снотворного средства. Однако, как выяснилось, талидомид обладает выраженными тератогенными свойствами. В период его применения родились несколько тысяч детей с различными аномалиями (фокомелия2, амелия3, гемангиомы на лице, аномалии со стороны желудочно-кишечного тракта и др.). Эти события заставили особенно настороженно относиться не только к новым, но и к уже известным препаратам.
Для изучения тератогенного действия веществ была сделана попытка создать адекватную модель на животных, однако эти исследования не увенчались успехом. До настоящего времени нет достаточно доказательных экспериментальных методов для выяснения потенциальной тератогенности веществ при их внедрении в клиническую практику. Дело в том, что аномалии развития у животных вызывают многие вещества, в том числе и препараты, широко применяемые в медицине, которые, по имеющимся данным, не оказывают тератогенного действия на эмбрион человека. Таким образом, на достоверность могут претендовать только отрицательные результаты. Если вещество не вызывает аномалий развития у животных, есть основания считать, что их не будет и у человека. Если же соединение тератогенно для животных, это еще не значит, что действие проявится и в отношении человека. Тем не менее к таким препаратам следует относиться с учетом возможной терато-генности. Принимая во внимание подобную неопределенность прогнозов, женщинам в первые 2—3 мес беременности, когда у эмбриона формируются основные органы, рекомендуется воздерживаться от приема лекарственных средств без абсолютных к тому показаний. Наиболее опасным в отношении тератогенного действия считают I триместр беременности (особенно первые 3—8 нед), т.е. период органогенеза. В эти сроки повышен риск тяжелой аномалии развития эмбриона. Вместе с тем следует учитывать, что лекарственные вешества могут оказывать на эмбрион и плод неблагоприятное воздействие, не связанное с нарушением органогенеза, что не относится к тератогенному действию. Его можно расценивать как побочное или токсическое действие лекарственных средств. Оно может проявляться на разных стадиях беременности. Если такие эффекты возникают до 12 нед беременности, их называют эмбриотоксическими1, в более поздние сроки — фетотоксическими2.
При назначении препаратов беременным следует учитывать, что в случае прохождения веществ через плаценту они могут оказывать неблагоприятное влияние на плод. Так, стрептомицин, назначаемый беременной, способен вызвать глухоту у плода (повреждается VIII пара черепных нервов). Тетрациклины отрицательно влияют на развитие костей у плода. У матери, страдающей морфинизмом, новорожденный также может обладать физической зависимостью к морфину. Если перед родами роженице дают антикоагулянты, возможно возникновение кровотечений у новорожденного. Таких примеров много. Они свидетельствуют о том, что через плаценту проходят различные химические соединения (липофильные). В связи с этим беременным следует проводить фармакотерапию только по строгим показаниям. При этом необходимо особенно тщательно выбирать наименее токсичные и заведомо хорошо апробированные лекарственные средства.
Кроме того, следует учитывать возможность попадания лекарственных веществ новорожденным с молоком матери, что может оказывать на них неблагоприятное влияние. Например, пенициллин может вызывать аллергические реакции, сульфаниламидные препараты — гемолитическую анемию, антикоагулянты — кровоточивость.
При создании новых лекарственных средств следует также иметь в виду потенциальную возможность таких серьезных отрицательных эффектов, как химическая мутагенность и канцерогенность. Мутагенность3 — это способность веществ вызывать стойкое повреждение зародышевой клетки и ее генетического аппарата, что проявляется в изменении генотипа потомства. Канцерогенность4 — это способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей.
Неблагоприятные эффекты веществ могут возникать также при их неудачном сочетании — при лекарственной несовместимости.
ЗАВИСИМОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА
ОТ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И УСЛОВИЙ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Фармацевтическое взаимодействие
Возможны случаи фармацевтической несовместимости, при которой в процессе изготовления препаратов и(или) их хранения, а также при смешивании в одном шприце происходит взаимодействие компонентов смеси и наступают такие изменения, в результате которых препарат становится непригодным для практического использования. При этом имевшаяся ранее у исходных компонентов фармакотерапевтическая активность снижается или исчезает. В некоторых случаях появляются новые, иногда неблагоприятные (токсические) свойства.
Фармацевтическая несовместимость может быть связана с химическими, физическими и физико-химическими свойствами веществ. Например, несовместимость может быть обусловлена недостаточной или полной нерастворимостью веществ в растворителе, коагуляцией лекарственных форм, расслоением эмульсии, отсыреванием и расплавлением порошков в связи с их гигроскопичностью; возможна нежелательная адсорбция активных веществ. При неправильных рецептурных прописях в результате химического взаимодействия веществ иногда образуется осадок или изменяются цвет, вкус, запах и консистенция лекарственной формы.
ЗАВИСИМОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА
ОТ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И УСЛОВИЙ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Фармакологическое взаимодействие
Фармакологическое взаимодействие связано с тем, что одно вещество изменяет фармакокинетику или(и) фармакодинамику другого вещества. Фармакоки-нетическии тип взаимодействия может быть связан с нарушением всасывания, биотрансформации, транспорта, депонирования и выведения одного из веществ. Фармакодинамический тип взаимодействия является результатом прямого или косвенного взаимодействия веществ на уровне рецепторов, ионных каналов, клеток, ферментов, органов или физиологических систем. При этом основной эффект может изменяться количественно (усиливаться, ослабляться) или качественно. Кроме того, возможно химическое и физико-химическое взаимодействие веществ при их совместном применении.
Фармакокинетический тип взаимодействия (табл. П.6) может проявляться уже на этапе всасывания веществ, которое может изменяться по разным причинам. Так, в пищеварительном тракте возможны связывание веществ адсорбирующими средствами (активированным углем, белой глиной) или анионобменными смолами (например, гиполипидемическим средством холестирамином), образование неактивных хелатных соединений или комплексонов (в частности, по такому принципу взаимодействуют антибиотики группы тетрациклина с ионами железа, кальция, магния). Все эти варианты взаимодействия препятствуют всасыванию лекарственных средств и соответственно уменьшают их фармакотерапевтические эффекты. Для всасывания ряда веществ из пищеварительного тракта существенное значение имеет рН среды. Так, изменяя реакцию пищеварительных соков, можно существенно повлиять на скорость и полноту абсорбции слабокислых и слабощелочных соединений. Ранее было отмечено, что при снижении степени ионизации повышается липофильностьтаких веществ, что способствует их всасыванию.
Изменение перистальтики пищеварительного тракта также сказывается на всасывании веществ. Так, повышение холиномиметиками перистальтики кишечника снижает всасывание сердечного гликозида дигоксина, тогда как холинобло-катор атропин, уменьшающий перистальтику, благоприятствует абсорбции дигоксина. Известны примеры взаимодействия веществ на уровне их прохождения через слизистую оболочку кишечника (например, барбитураты уменьшают всасывание противогрибкового средства гризеофульвина).
Угнетение активности ферментов также может влиять на всасывание. Так, про-тивоэпилептический препарат дифенин ингибируетфолатдеконъюгазу и нарушает всасывание фолиевой кислоты из пищевых продуктов. В результате развивается недостаточность фолиевой кислоты.
Некоторые вещества (алмагель, вазелиновое масло) образуют слой на поверхности слизистой оболочки пищеварительного тракта, что может несколько затруднять всасывание лекарственных средств.
Взаимодействие веществ возможно на этапе их связывания с белками крови. В этом случае одно вещество может вытеснять другое из комплекса с белками плазмы крови. Так, противовоспалительные препараты индометацин и бутадион
высвобождают из комплекса с белками плазмы крови анти коагулянты непрямого действия (группы кумарина). Это повышает концентрацию свободной фракции анти коагулянтов и может привести к кровотечению. По аналогичному принципу бутадион и салицилаты увеличивают концентрацию в крови свободной фракции гипогликемических средств (типа хлорпропамида) и могут вызвать ги-погликемическую кому.
Некоторые лекарственные средства способны взаимодействовать на уровне биотрансформации веществ. Имеются препараты, которые повышают (индуцируют) активность микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, дифенин, гризеофульвин и др.). На фоне действия последних биотрансформация многих веществ протекает более интенсивно, и это снижает выраженность и продолжительность их эффекта (как и самих индукторов ферментов). Однако в клинических условиях это проявляется достаточно отчетливо только при применении индукторов ферментов в больших дозах и достаточно длительное время.
Возможно также взаимодействие лекарственных средств, связанное с инги-бирующим влиянием на микросомальные и немикросомальные ферменты. Так, известен ингибитор ксантиноксидазы — противоподагрический препарат алло-пуринол, который повышает токсичность противоопухолевого средства меркап-топурина (усиливает его угнетающее действие на кроветворение). Тетурам, применяемый при лечении алкоголизма, угнетает альдегиддегидрогеназу и, нарушая метаболизм этилового спирта, повышает его токсические эффекты.
Выведение лекарственных средств также может существенно изменяться при комбинированном применении веществ. Ранее уже было отмечено, что реабсор-бция в почечных канальцах слабокислых и слабощелочных соединений зависит от значений рН первичной мочи. Изменяя ее реакцию, можно повысить или понизить степень ионизации вещества. Чем меньше ионизация, тем вышелипофиль-ность вещества и тем интенсивнее протекает его реабсорбция в почечных канальцах. Естественно, что более ионизированные вещества плохо реабсорбируются и в большей степени выделяются с мочой. Для подщелачивания мочи используют натрия гидрокарбонат, а для подкисления — аммония хлорид (имеются и другие препараты аналогичного действия). При комбинированном применении лекарственных средств может нарушаться их секреция в почечных канальцах. Так, про-бенецид угнетает секрецию пенициллинов в почечных канальцах и тем самым пролонгирует их антибактериалЕ>ное действие.
Следует иметь в виду, что при взаимодействии веществ их фармакокинетика может изменяться на нескольких этапах одновременно (например, барбитураты влияют на всасывание и биотрансформацию нсодикумарина).
Фармакодинамический тип взаимодействия отражает взаимодействие веществ, основанное на особенностях их фармакодинамики (табл. П.7). Если взаимодействие осуществляется на уровне рецепторов, то оно в основном касается агонистови антагонистов различных типов рецепторов (см. выше). При этом одно соединение может усиливать или ослаблять действие другого. В случае синергизма' взаимодействие веществ сопровождается усилением конечного эффекта.
Синергизм лекарственных средств может проявляться простым суммированием или потенцированием эффектов. Суммированный (аддитивный1) эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов (например, так взаимодействуют средства для наркоза). Если при введении двух веществ общий эффект превышает (иногда значительно) сумму эффектов обоих веществ, это свидетельствует о потенцировании (например, антипсихотические препараты потенцируют действие средств для наркоза).
Синергизм может быть прямой (если оба соединения действуют на один субстрат) или косвенный (при разной локализации их действия).
Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют антагонизмом. По аналогии с синергизмом выделяют прямой или косвенный антагонизм (о характере взаимодействия на уровне рецепторов см. выше).
Кроме того, выделяют так называемый синергоантагонизм, при котором одни эффекты комбинируемых веществ усиливаются, а другие ослабляются. Так, на фоне б-адреноблокаторов стимулирующее действие адреналина на а-адренорецепторы сосудов уменьшается, а на в-адренорецепторы — становится более выраженным.
Химическое и физико-химическое взаимодействие веществ в средах организма чаще всего используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средствами. Так, уже была упомянута способность адсорбирующих средств затруднять всасывание веществ из пищеварительного тракта. При передозировке антикоагулянта гепарина назначают его антидот — протамина сульфат, который инактивирует гепарин за счет электростатического взаимодействия с ним. Это примеры физико-химического взаимодействия.
Иллюстрацией химического взаимодействия является образование комплек-сонов. Так, ионы кальция связывает динатриевая соль этилендиаминтетраук-сусной кислоты (трилон Б; №2ЭДТА), ионы свинца, ртути, кадмия, кобальта, урана — тетацин-кальций (Са№2ЭДТА), ионы меди, ртути, свинца, железа, кальция - пеницилламин.
Таким образом, возможности фармакологического взаимодействия веществ весьма разнообразны