СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ОСТЕОПОРОЗА
Динатрий памидронат (аредиа) также применяют преимущественно при ос-теолизе и гиперкальциемии2, возникающих при ряде злокачественных опухолей, обычно с метастазированием в костную ткань (при раке грудной железы, дыхательных путей, при миеломной болезни и др.). Препарат подавляет резорбцию костей и снижает содержание ионов кальция в плазме крови. Это замедляет про-грессирование опухолевого поражения костей, уменьшает боли. Вводят препарат путем внутривенной инфузии. Из побочных эффектов возможны лихорадка, диспепсические явления, миалгия, лимфоцитопения, анемия, гипокальциемия, ги-пофосфатемия, гипомагниемия, аллергические реакции и др.
Что касается фторидов, то, несмотря на длительное применение, единого мнения о целесообразности их использования при остеопорозе до сих пор нет. Тем не менее многие клиницисты продолжают назначать эти препараты, отмечая определенный положительный эффект. Связан последний со стимуляцией остеобластов и усилением их пролиферации. Одним из лимитирующих факторов в применении фторидов является небольшая терапевтическая широта. Кроме того, они вызывают многие побочные эффекты: поражения костной ткани (флюороз), пищеварительного тракта (тошнота, рвота, боли, кровотечения), остеомаляцию и др. Из группы фторидов менее токсичен натрия монофторфосфат.
Новым препаратом для лечения остеопороза является стронция ранелат (бивалос). Он стимулирует процесс образования кости и подавляет ее резорбцию.
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ОСТЕОПОРОЗА
Из синтетических препаратов широкое применение при лечении остеопороза получили производные пирофосфорной кислоты — бисфосфонаты2 (этидронат, памидронат, алендронат и др.; см. структуры). Эти вещества прочно связываются с кристаллами гидроксиапатита кости и благодаря химической и биологической стабильности сохраняются в костной ткани многие месяцы и годы. При резорбции кости происходит локальное высвобождение бисфосфонатов. При этом они понижают активность и число остеокластов и соответственно уменьшают ин-тенсивность резорбции кости. Бисфосфонаты влияют также на остеобласты, снижая их стимулирующее влияние на остеокласты.
Наибольший интерес вызывают бисфосфонаты, практически не подавляющие кальцификацию костей и не вызывающие остеомаляцию (например, алендронат).
Поэтому такие препараты не только назначают курсами, но и дают непрерывно в течение длительного времени.
Бисфосфонаты плохо всасываются из пищеварительного тракта (< 10%), поэтому принимать их следует натощак. Около половины всосавшегося вещества депонируется в костях, остальная часть выводится в неизмененном виде почками. Вводят препараты и парентерально (внутривенно путем инфузии).
Переносятся они хорошо. Из побочных эффектов у памидроната выражено раздражающее действие, поэтому его вводят только парентерально. Этидронат может нарушать минерализацию костей и вызывать остеомаляцию. Более безопасны в этом отношении бисфосфонаты II—III поколения, в частности алендронат. В больших дозах он оказывает небольшое раздражающее действие, однако обычно это не препятствует его длительному энтеральному введению.
Применяются бисфосфонаты не только при остеопорозе, но и при костной болезни Педжета1, гиперкальциемии, гиперпаратиреозе, а также при поражении костей при опухолевых заболеваниях. Одним из препаратов, применяемых преимущественно при последней патологии, особенно когда остеолиз сопровождается болями, является клодронат натрия (бонефос). Из пищеварительного тракта он всасывается плохо. Биодоступность 1—2%. Поэтому при необходимости создания высоких концентраций препарат вводят внутривенно. Он быстро распределяется в тканях. Имеет выраженное сродство к костям. Из организма выделяется почками (~ 70% неизмененного вещества экскретируется в 1-е сутки). Вводят внутривенно и внутрь. Переносится препарат хорошо. Из побочных эффектов чаще всего отмечаются диспепсические явления (тошнота, рвота, боли, диарея и др.). Минерализацию костей нарушает в меньшей степени, чем этидронат.
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ОСТЕОПОРОЗА
Побочные эффекты довольно часты: возможны тошнота, снижение аппетита, покраснение кожных покровов и др. У ряда больных возникает резистентность к препарату, что объясняют образованием антител или уменьшением числа рецепторов, с которыми взаимодействует миакальцик. Перерывы в лечении уменьшают вероятность развития устойчивости к препарату. Можно чередовать препараты, получаемые из различных источников.
Имеются данные, что терипаратид (аминокислотный фрагмент паратирео-идного гормона человека; ПТП-34) при прерывистом применении в малых дозах стимулирует остеобласты и повышает плотность трабекул кости, что оказывает благоприятное влияние при остеопорозе. Однако эти сведения требуют дополнительных исследований.
Важная роль в регуляции кальция принадлежит активным метаболитам и производным витамина D, (кальцитриол, альфакальцидол). Они способствуют всасыванию в кишечнике кальция и фосфора, а также реабсорбции кальция в почечных канальцах, стимулируют мобилизацию кальция и фосфора из костей и поступление их в плазму крови. При насыщении последней происходит повышение минерализации костей. Указанные препараты применяют при гипокальцие-мии, а также при остеопорозе.
Кальцитриол хорошо всасывается из кишечника. Максимальное повыше-ние содержания ионов кальция в крови определяется примерно через 10 ч. Длительность действия 3—5 дней. Метаболизируется препарат в печени. Выделяется в основном с желчью в кишечник. Вводят его внутрь и внутривенно.
Сходными свойствами обладает альфакальцидол, однако он реже, чем кальцитриол, вызывает чрезмерную гиперкальциемию.
При остеопорозе назначают также комплексный препаратоссеин-гидрокси-апатит (остеогенон), получаемый из костной ткани животных. Считают, что он активирует остеобласты и, следовательно, стимулирует костеобразование, а также ингибирует остеокласты, препятствуя резорбции кости. Однако механизм действия этого препарата требует уточнения. Побочные эффекты практически отсутствуют. Обычно он комбинируется с другими препаратами.
Снижение уровня поступающего в организм кальция может приводить к недостаточному образованию в костной ткани гидроксиапатита, что способствует развитию остеопороза. Эти нарушения могут быть нивелированы введением препаратов кальция' (используются различные соли — карбонат, цитрат и др.). Их применение целесообразно в основном с профилактической целью. Вводят эти препараты энтерально.
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ОСТЕОПОРОЗА
Фармакотерапевтическая эффективность приведенных веществ обусловлена
их способностью в той или иной степени восстанавливать нарушенный баланс между образованием кости и ее резорбцией. Исходя из основной направленности действия препаратов, их можно классифицировать следующим образом.
Остеопороз обычно возникает у людей пожилого возраста и связан, как правило, со снижением продукции половых гормонов. Чаще остеопорозом страдают женщины 50—55 лет и старше. Обусловлено это дефицитом эстрогенов, наблюдаемым в менопаузе. При развившемся остеопорозе у 1/3—1/6 женщин возникают переломы. Основным средством профилактики в данном случае являются эстрогены, которые принимают в течение 5—10 лет. Эстрогены, оказывающие угнетающее влияние на остеокласты, уменьшают резорбцию костной ткани. Учитывая предполагаемую возможность повышения при этом частоты рака грудной железы и матки, считаются целесообразным применять эстрогены совместно с геста-генами. Полагают, что такое сочетание гормонов снижает риск развития указанных опухолевых заболеваний.
При постменопаузальном остеопорозе используют также активные метаболиты витамина D,, бисфосфонаты, кальцитонин, соли стронция и другие препараты, подавляющие процесс резорбции костной ткани и(или) стимулирующие ее образование.
Одним из естественных регуляторов гомеостаза кальция является гормон кальцитонин, продуцируемый специальными клетками щитовидной железы (см. главу 20.2.3). Его действие в основном направлено на костную ткань: он подавляет активность остеокластов и таким путем снижает резорбцию кости. Созданы различные препараты кальцитонина: синтетический кальцитонин человека (сиба-кальцин), природный свиной кальцитонин (кальцитрин), синтетический кальцитонин лосося (миакальцик), кальцитонин угря (элкатонин). В медицинской практике наиболее часто применяют миакальцик. Вводят его подкожно, внутримышечно и интраназально (спрей). Поскольку кальцитонин понижает содержание ионов кальция в крови, необходимо дополнительно вводить соли кальция. Применяют миакальцик при постменопаузальном, сенильном, кортикостеро-идном остеопорозе. Помимо влияния на обмен кальция, кальцитонины обладают отчетливым болеутоляющим эффектом. Поэтому особенно целесообразно использование препаратов кальцитонина при остеопорозе, сопровождающемся болями.
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ОСТЕОПОРОЗА
При остеопорозе1 происходит уменьшение массы и плотности костей, изменяется также их микроархитектоника, что приводит к повышению их хрупкости и увеличению риска переломов (позвонков, шейки бедра и др.) и является нередкой причиной инвалидизации и преждевременной смерти пожилых людей. Лечение таких больных длительное и требует значительных финансовых затрат. Большая распространенность остеопороза у людей среднего и старшего возраста стимулировала интенсивный поиск эффективных лекарственных средств для лечения и профилактики этой патологии.
Как известно, костная ткань2 постоянно находится в процессе обновления. В течение всей жизни происходят резорбция кости (за счет деятельности остеокластов) и образование новой костной ткани (остеобластами). Масса костной ткани достигает максимума к 30 годам и затем постепенно снижается; к 75 годам она может уменьшиться на 30—50%. Остеопороз возникает при нарушении динамического равновесия между резорбцией кости и ее образованием. Регулируется этот баланс рядом эндогенных веществ: половыми гормонами, гормоном паращито-видной железы, гормоном роста, кортикостероидами, кальцитом ином, витамином D и его метаболитами, специальными протеинами, регулирующими активность остеокластов (остеопротегерин и др.), цитокинами, ионами кальция. Кроме того, важную роль в поддержании нормальной массы и структуры костей играют механическая нагрузка и генетические факторы.
Препараты, оказывающие благоприятный эффект при остеонорозе, могут быть представлены следующими группами:
/. Гормоны, их аналоги и производные
1. Половые гормоны (эстрогены, андрогены)
2. Кальцитонины
//. Активные метаболиты и производные витамина D3 (альфакальцидол, каль-цитриол)
///. Комбинированный препарат животного происхождения (оссеин-гидрокси-апатит)
IV. Синтетические соединения
1. Бисфосфонаты (этидронат, памидронат, алендронат и др.)
2. Фториды (натрия фторид, натрия монофторфосфат)
3. Соли кальция (кальция карбонат, цитрат и др.)
4. Соли стронция (стронция ранелат)
5. Анаболические стероиды (ретаболил, феноболин)
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ОСТЕОПОРОЗА
Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность порядка 27%. Переносится препарат хорошо. Иногда наблюдается тошнота, диарея, головная боль. Стронция ранелат разрешен для медицинского применения. Однако препарат требует более широкого клинического исследования, особенно в отношении его безопасности.
Анаболические стероиды увеличивают массу костной ткани и таким путем задерживают развитие остеопороза. Однако с ними связаны многие неблагоприятные моменты (маскулинизирующий эффект, повышение содержания в плазме ЛПНП, снижение уровня ЛПВП, нарушение функции печени и др.), поэтому их применение ограничено (особенно у женщин в постменопаузальном периоде).
Следует подчеркнуть, что при остеопорозе нередко сочетают вещества с разным механизмом действия. Частым компонентом комбинированной терапии являются соли кальция.
Важно учитывать также, что некоторые препараты, не имеющие прямого отношения к лечению данной патологии, могут влиять на баланс ионов кальция. Так, мочегонные средства из группы тиазидов уменьшают экскрецию ионов кальция (очевидно, за счет увеличения их реабсорбиии в дистальных канальцах почек). Если тиазиды принимают длительное время (месяцами), то при остеопорозе они могут повышать плотность костной ткани и уменьшать частоту переломов.
Другой представитель диуретиков, фуросемид, наряду с выраженным повышением диуреза уменьшает реабсорбцию ионов кальция в восходящей части петли Генле и в итоге увеличивает выведение ионов кальция. Аналогичным образом действует кислота этакриновая.
Таким образом, разные мочегонные средства оказывают неодинаковое влияние на обмен ионов кальция.
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ (АНДРОГЕНЫ) И АНТИАНДРОГЕННЫЕ СРЕДСТВА
Созданы и антагонисты андрогенных гормонов. В принципе продукцию тестостерона можно уменьшить с помощью препарата гормона гипоталамуса гонадорелина или его синтетического аналога леупрорелина, если создавать их постоянную высокую концентрацию в организме (при этом способе дозирования они подавляют продукцию гонадотропных гормонов передней доли гипофиза). Эти препараты можно использовать при гиперплазии предстательной железы.
Способностью подавлять биосинтез андрогенов обладают также противогрибковые средства кетоконазол и его аналоги (за счет ингибирования цитохрома Р-450, участвующего в синтезе стероидов) и спиронолактон.
Однако в качестве антагонистов андрогенов наибольшее внимание привлекли две группы веществ:
1) блокаторы андрогенных рецепторов (ципротерона ацетат, флутамид);
2) ингибиторы 5а-редуктазы, угнетающие превращение тестостерона в дигид-ротестостерон (финастерид).
Ципротерона ацетат является производным прогестерона, т.е. относится к числу стероидов. Блокируя андрогенные рецепторы, чувствительные к тестостерону (дигидротестостерону), в периферических тканях-«мишенях» препарат подавляет сперматогенез. После прекращения его введения сперматогенез восстанавливается примерно через 4 мес. Блокируя андрогенные рецепторы в ЦНС, он снижает половое влечение и может вызвать импотенцию. Помимо антиандроген-ного действия, ципротерона ацетат обладает некоторой гестагенной активностью, что является причиной снижения продукции гонадотропных гормонов и, следовательно, андрогенов мужскими половыми железами. Одновременно с тестостероном в плазме снижается содержание лютеинизирующего и фолликулостиму-лирующего гормонов.
Применяют ципротерона ацетат при тяжелом гирсутизме у женщин, при акне, гиперплазии предстательной железы, при гиперсексуальности у мужчин.
Одним из ингибиторов 5а-редуктазы является финастерид. По химическому строению это гетероциклический стероид (4-азастероид). Указанный фермент способствует переходу тестостерона в д и гидротестостерон, что постоянно происходит в ряде тканей (например, в предстательной железе, волосяных фолликулах;). Имеются данные о том, что при гиперплазии простаты в ней увеличивается содержание ди гидротестостерона. Взаимодействие последнего с андрогенными рецепторами в предстательной железе, по-видимому, стимулирует продукцию факторов роста, которые способствуют ее гипертрофии. Являясь конкурентным ингибитором 5а-редуктазы, локализующейся в мембране ядер клеток, финастерид снижает внутриклеточное содержание д и гидротестостерона в простате, а также его концентрацию в плазме крови. Основное применение — лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Препарат уменьшает размеры железы и примерно у 1/3 пациентов улучшает процесс мочеотделения. На половую потенцию и либидо он обычно не влияет.
Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта (около 60%). Метаболизируется в печени. t1/2 ~ 8 ч. Действие сохраняется до 24 ч. Выделяется почками и кишечником.
Весьма эффективен при этой патологии и дутастерид (аводарт), ингибирующий обе изоформы 5а-редуктазы (финастерид ингибирует преимущественно 2-й тип).
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ (АНДРОГЕНЫ) И АНТИАНДРОГЕННЫЕ СРЕДСТВА
В мужских половых железах интерстициальными клетками Лейдига (гландулониты яичка) вырабатывается гормон тестостерон (стероидное соединение). Значительная часть тестостерона превращается во многих органах (например, в предстательной железе) в дигидротестостерон, обладающий наибольшим аффинитетом к андрогенным рецепторам, которые локализуются внутриклеточ-но. Принцип рецепторного действия андрогенов аналогичен таковому других стероидов.
Под влиянием тестостерона развиваются половые органы и вторичные половые признаки, контролируется сперматогенез. Тестостерон оказывает также выраженное влияние на белковый обмен, способствуя синтезу белка (так называемое анаболическое действие), увеличивает реабсорбцию в почечных канальцах воды, ионов кальция, натрия, хлора и др. Продукция тестостерона регулируется гонадотропным (лютеинизирующим) гормоном передней доли гипофиза. В печени из тестостерона образуется андростерон (в 10 раз менее активен), обнаруживаемый в моче. В плазме крови примерно 65% циркулирующего тестостерона связано со специфическим глобулином, синтезируемым в печени.
Активность андрогенов иногда определяется биологическим путем. Испытуемый препарат вводят кастрированному петуху и наблюдают за восстановлением атрофированных при кастрации гребня и бородки. Одна единица действия (I ЕД) соответствует активности 0,1 мг кристаллического андростерона.
В медицинской практике широко применяют эфиры тестостерона: тестостерона пропионат и тестэнат (тестостерона энантат), получаемые синтетическим путем (см. химические структуры). Оба препарата обладают выраженной андрогенной и анаболической активностью. Тестэнат отличается от тестостерона пропионата более медленным развитием эффекта, но значительно большей его продолжительностью. Тестостерона пропионат вводят 1 раз в 2 дня, тестэнат -1 раз в 3—4 нед. Оба препарата выпускают в масляных растворах для внутримышечных инъекций. При введении внутрь они малоэффективны, так как быстро разрушаются в печени.
Синтетический андроген метилтестостерон по химическому строению и биологическому действию аналогичен тестостерону, но в несколько раз уступает последнему по активности. Преимуществом метилтестостерона является его эффективность при приеме внутрь. Наиболее рационально его сублингвальное введение в виде таблеток, которые держат под языком до полного их рассасывания.
Применяют препараты с андрогенной активностью при недостаточной функции мужских половых желез (при половом недоразвитии, импотенции и других нарушениях), а также у женщин при раке молочной железы и яичников (у женщин до 60 лет), при дисменорее, климактерических расстройствах.
Андрогены могут вызывать побочные эффекты. У женщин наблюдается мускулинизирующий3 эффект (вирилизм) — огрубение голоса, рост волос по мужскому типу и др. Возможна задержка в организме избыточных количеств воды и ионов натрия. Метилтестостерон может вызвать желтуху.
Противозачаточные (контрацептивные) средства для энтерального применения и имплантации
Вторая группа противозачаточных средств включает только гестагены в малых дозах. К ним относятся континуин, микролют и др. Механизм их действия не совсем ясен. Считают, что гестагенные контрацептивы изменяют состав и количество цервикальной слизи, снижая проникновение через нее сперматозоидов. Установлено также снижение скорости транспорта яйцеклетки по фаллопиевым (маточным) трубам. Кроме того, отмечены изменения со стороны эндометрия, препятствующие имплантации яйцеклетки. Вместе с тем не исключемо, что определенное значение имеет умеренное угнетение гипоталамо-ги-пофизарной системы. Контрацептивная эффективность этой группы препаратов несколько ниже, чем комбинированных эстрогеи-гестагениых препаратов. Отсутствие эстрогенов и низкие дозы гестагенов объясняют меньшую выраженность или отсутствие у них ряда побочных эффектов, свойственных эстроген-гестагенным контрацептивам, например влияния на обмен веществ, способности вызывать тромбофлебиты.
Основные побочные эффекты — появление нерегулярного менструального цикла и межменструальных кровянистых выделений. Иногда возникают тошнота, головная боль, депрессия и др. Однако в целом побочные эффекты значительно менее выражены, чем при использовании эстроген-гестагенных контрацептивов.
Репродуктивная функция восстанавливается обычно через 3 мес после прекращения приема гестагенных контрацептивов.
Для снижения системных побочных эффектов гестагенов предложен пре-парат мирена, представляющий собой внутриматочную гормоновысвобож-дающую систему. В ее состав входит контейнер, из которого непрерывно в течение 5 лет высвобождается левоноргестрел, который оказывает местное контрацептивное действие, уплотняя секрет шейки матки и подавляя процесс имплантации яйцеклетки в эндометрий. Мирена характеризуется высокой контрацептивной надежностью и особенно подходит женщинам, страдающим ме-норрагиями и дисмепореей вследствие снижения частоты и объема менструальных кровотечений.
Имеются также препараты, содержащие большие дозы эстрогенов или гестагенов1, которые применяют в первые 24—48 ч после полового сношения (так называемые посткоитальные контрацептивы), например постинор (содержит левоноргестрел).
Исследования но совершенствованию противозачаточных средств продолжаются. Основные задачи сводятся к уменьшению побочных эффектов препаратов при 100% контрацепции и созданию препаратов с различной продолжительностью действия. Большой интерес вызывают контрацептивные препараты-депо пролонгированного действия (например, гестаген медроксипрогестерона ацетат; вводят 1 раз в 3 мес). Созданы также силастиковые капсулы с гестагенами (нор-II лант, содержащий левоноргестрел) для подкожной имплантации (1 капсула обеспечивает контрацепцию в течение 5 лет).
Проводятся поиски контрацептивных средств и для мужчин. Такие вещества должны подавлять сперматогенез и созревание спермы. Так, из хлопкового масла получен препарат госсипол. Однако частота побочных эффектов (например, гипокалиемия) при его использовании чрезмерно велика, а у 20% мужчин развивается необратимое бесплодие. Созданы также препараты, влияющие на гипоталамо-гипофизарную регуляцию функции мужских половых желез. Наибольшее внимание привлекает возможность избирательного подавления высвобождения фолликулостимулирующего гормона гипофиза, оказывающего стимулирующее влияние на семенники (сперматогенез) и не изменяющего продукцию тестостерона. Подобный тип действия присущ ингибину, выделенному из семенной жидкости мужчин.
Противозачаточные (контрацептивные) средства для энтерального применения и имплантации
Эта группа препаратов применяется для регуляции рождаемости. Их используют не только для предупреждения нежелательной беременности, но и для планирования времени наступления беременности в зависимости от состояния здоровья и возраста родителей, интервалов между родами, числа имеющихся в семье детей и т.д.
Существуют различные противозачаточные средства и схемы их энтерального применения. Наиболее приемлемыми препаратами, обладающими высокой эффективностью и относительно малой выраженностью побочных эффектов, являются следующие:
1) комбинированные эстроген-гестагенные препараты;
2) препараты, содержащие микродозы гестагенов.
Из эстрогенных препаратов обычно используют этинилэстрадиол. Набор гестагенов довольно разнообразен. Большинство из них относятся к производным тестостерона (норэтиндрон, норгестрел, левоноргестрел и др.). Выделяют монофазные препараты, в которых дозы эстрогенов и гестагенов постоянны (микрогинон, минизистон, фемоден, диане-35, жанин, логест, регулон, новинет и др.), а также двух- и трехфазные препараты. В последних двух случаях пациентка получает в течение менструального цикла таблетки, в которых варьирует содержание эстрогенов и гестагенов. Это позволяет подбирать оптимальные дозы гормонов, которые обеспечивают колебания их концентраций в крови, наблюдаемые в течение обычного менструального цикла. Такая методика позволяет уменьшить частоту побочных эффектов. К двухфазным препаратам относится антеовин, к трехфазным — триквилар, тризистон, трирегол и др.
Механизм действия препаратов связывают с тем, что они подавляют овуляцию. Происходит это в результате угнетения продукции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофиза и гипоталамического гормона, стимулирующего их биосинтез и высвобождение. Это соответствующим образом отражается на состоянии яичников, которое становится аналогичным таковому при менопаузе. В эндометрии происходят изменения, препятствующие имплантации яйцеклетки (преждевременная регрессия в пролиферативной фазе и др.). Меняется также состав цервикальной слизи, что приводит к снижению активности сперматозоидов.
Эстроген-гестагенные препараты обеспечивают практически 100% контрацептивный эффект. При 28-дневном цикле их назначают с 5-го дня менструального цикла и принимают в течение 21 дня. После прекращения приема этих препаратов репродуктивная функция восстанавливается. Период восстановления зависит от длительности применения контрацептивов и особенностей организма. При длительном использовании контрацептивов этот период может продолжаться несколько месяцев. Применение этих препаратов до беременности, по имеющимся наблюдениям, не сказывается отрицательно на плоде.
Побочные эффекты наблюдаются чаще в начале применения препаратов (в первые 1—2 мес). Затем частота их снижается и достигает 5—10%. Наиболее типичны следующие побочные эффекты: повышение свертываемости крови (риск тромбоза вен и тромбоэмболии), нарушение функций печени, снижение устойчивости к глюкозе, головная боль, головокружение, уплотнение («нагрубание») грудных желез, изменение либидо, тошнота, рвота, кровянистые выделения в межменструальном периоде, увеличение массы тела и др.
Эстроген-гестагенные контрацептивы противопоказаны при тромбоэмболических заболеваниях, нарушениях мозгового кровообращения, опухолях репродуктивной системы, грудных желез, при выраженной дисфункции печени, сахарном диабете, психозах.
Следует учитывать, что эстроген-гестагенные препараты применяют не только как противозачаточные средства, но и с лечебной целью. Так, их используют при нарушениях менструального цикла, при полипозе, эндометриозе и других гинекологических заболеваниях.