Фармакопедия

Препараты этой группы применяют при нарушениях психической деятельности. Их используют при лечении психозов, а также при невротических и неврозоподобных расстройствах, сопровождающихся состоянием напряжения, беспокойства, страха, тревоги и другими симптомами.
Механизмы действия психотропных веществ изучены лишь в небольшой степени, хотя масштабы таких исследований велики. Наиболее интересны сведения о влиянии этих веществ на межнейронную передачу, обмен биогенных аминов, на холинергические системы головного мозга, взаимодействие с пептидами, аминокислотами, оказывающими стимулирующее и тормозное влияние на нейроны.
и др. Однако механизмы антипсихотического и антиневротического действия препаратов остаются недостаточно ясными, и прежде всего потому, что причины возникновения большинства психических заболеваний и психопатологических состояний неизвестны. Значительные трудности возникают при поиске и доклинической оценке потенциальных психотропных препаратов. К сожалению, не существует адекватных экспериментальных моделей психических расстройств, наблюдаемых у человека. В связи с этим приходится использовать комплекс разнообразных методик, позволяющих оценить влияние вещества на высшую нервную деятельность животных и на этом основании прогнозировать возможности их клинического применения. При исследовании психотропного действия веществ широко используют разнообразные варианты метода условных рефлексов, изучают их влияние на поведенческие реакции, эмоции, мотивации, двигательную активность, экспериментальные психозы и неврозы. Благодаря накопленному опыту в области психофармакологии можно, хотя и в общих чертах, предсказать сферу предполагаемого применения нового соединения, основываясь на некоторых имеющихся корреляциях между экспериментальными и клиническими данными. Однако решающее суждение о пригодности препарата для лечения или профилактики определенных психопатологических состояний можно высказать только после клинических исследований.
Широкое внедрение в медицинскую практику психотропных средств началось с середины XX в. За прошедший период появилось множество препаратов, эффективных при различных психических расстройствах. Так, при психозах с успехом используют антипсихотические средства (аминазин, галопери-дол и др.), антидепрессанты (имизин, флуоксетин), соли лития. Для большинства антипсихотических средств, помимо специфического антипсихотического эффекта, характерно успокаивающее (седативное) действие. Основным свойством антидепрессантов является их способность устранять депрессии. Кроме того, антидепрессанты из группы неизбирательных ингибиторов МАО (ниаламид) обладают психостимулирующим эффектом. У трициклических антидепрессантов (например, у имизина) наряду с антидепрессивной активностью может проявляться как психостимулирующее, так и седативное действие. Соли лития применяют для лечения и профилактики маниакальных состояний; ни стимулирующего, ни седативного действия на психическую сферу здорового человека они не оказывают.
При психических расстройствах непсихотического (невротического) характера назначают анксиолитики (диазепам и др.), седативные средства (бромиды, препараты валерианы) и психостимуляторы (сиднокарб). К психотропным веществам относятся и так называемые галлюциногены, или психотомиметики (ЛСД-25, мес-калин и др.). Эти вещества вызывают кратковременные остро развивающиеся психозы. Лечебного значения галлюциногены не имеют, однако в социальном аспекте они требуют внимания, так как относятся к средствам, приводящим к развитию психической зависимости. Для фундаментальной медицины они представляют интерес в качестве веществ, вызывающих экспериментальные психозы.
Открытие и внедрение в практику активных психотропных средств является одним из наиболее крупных достижений медицины. Прежде всего это принципиально изменило ситуацию в терапии психических заболеваний. До появления этих препаратов возможности лечения такого контингента больных были более чем ограничены (в основном использовали электрошок и инсулиновую кому). Кроме того, психотропные препараты существенно пополнили арсенал лекарственных средств, применяемых в других областях медицины — терапии, анестезиологии, неврологии и др. Важно и то, что успехи в создании психотропных средств в значительной степени стимулировали фундаментальные исследования (фармакологические, физиологические, биохимические, патофизиологические) по столь важной и вместе с тем сложной для познания проблеме, как механизмы разных проявлений высшей нервной деятельности, а также в выяснении этиологии и патогенеза психических нарушений и принципов их лечения.

Средства, блокирующие нервно-мышечную передачу (курареподобные средства, или миорелаксанты периферического действия)

Основным эффектом этой группы фармакологических средств является расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния на нервно-мышечную передачу. Первоначально такие свойства были обнаружены у кураре, поэтому вещества этой группы называют курареподобные средствами Кураре представляет собой экстракт, полученный из растений вида Strychnos и Chondodendron, произрастающих в Южной Америке (см. рис. 1.8). В течение многих столетий кураре использовали в каче-' стве стрельного яда. В 40-х годах XX в. его стали применять в медицине (см. табл. 1.1). Кураре содержит значительное число различных алкалоидов; одним из основных является тубокурарин (соответствующий препарат получают из растительного сырья). Кроме того, известен ряд других курареподобных препаратов — синтетических, полусинтетических и получаемых из растений. Все они блокируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.
По химическому строению большинство курареподобных средств относятся к четвертичным аммониевым соединениям. Наиболее широко применяют следующие препараты: тубокурарина хлорид, панкурония бромид, пипекурония бромид, ат-
ракурий, дитилин.

Химические структуры некоторых курареподобных средств

За счет катионных центров осушествляется полярное взаимодействие веществ с анионными структурами н-холинорецепторов. Кроме того, определенную роль играют неполярные связи. Считают, что расстояние между катионными центрами отражает удаленность друг от друга анионных структур н-холинорецепторов. Для большинства кураренодобных средств оптимальным является расстояние между атомами азота 1,4—1,5 нм (14—15 А; примерно соответствует длине цепи из 10 углеродных атомов). Известны препараты с иным расстоянием между катион-ными центрами, что, возможно, объясняется неодинаковым расстоянием между анионными центрами холинорецепторов.
Курареподобные средства угнетают нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны, взаимодействуя с н-холинорецепторами концевых пластинок. Однако нервно-мышечный блок, вызываемый разными кураре-подобными средствами, может иметь неодинаковый генез. На этом основана классификация курареподобных средств. Исходя из механизма действия, они могут быть представлены следующими основными группами (рис. 3.11).

Рис. 3.11. Механизмы действия курареподобных средств (объяснение в тексте), а - антидеполяризующие средства, взаимодействуя с холинорецепторами концевой пластинки, стабилизируют постсинаптическую мембрану; нервно-мышечная передача блокируется; б - деполяризующие средства, взаимодействуя с холинорецепторами концевой пластинки, вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны; нервно-мышечная передача блокируется.

1) Антидеполяризующие (недеполяризующие) средства Тубокурарина хлорид Панкурония бромид Пипекурония бромид
2) Деполяризующие средства Дитилин
Антидеполяризующие препараты блокируют н-холинорецепторы и препятствуют деполяризующему влиянию ацетилхолина. Блокирующее действие на ионные каналы имеет второстепенное значение. Антидеполяризующие средства могут быть конкурентными и неконкурентными н-холиноблокаторами. Так, возможен истинный конкурентный антагонизм между курареподобным веществом (например, тубокурарином) и ацетилхолином по влиянию на н-холинорецепторы. Если на фоне нервно-мышечного блока, вызванного тубокурарином, в области н-холинорецепторов концевой пластинки значительно повысить концентрацию ацетилхолина, это приведет к восстановлению нервно-мышечной передачи (конкурентно действующий ацетилхолин вытеснит связанный с холинорецепторами тубокурарин). Если при этом вновь повысить до определенных величин концентрацию тубокурарина, снова наступит блокирующий эффект. Курареподобные средства, действующие по такому принципу, называют конкурентными. К препаратам конкурентного типа действия относятся также панкуроний (павулон), пипекуроний (ардуан), векуроний, атракурий. Кроме того, имеются препараты неконкурентного типа (например, престонал). В этом случае курареподобный препарат и ацетилхолин, по-видимому, взаимодействуют с разными, но взаимосвязанными рецепторными субстратами концевой пластинки.
Активность и продолжительность действия антидеполяризуюших курареподобных средств могут изменяться под влиянием средств для наркоза. Так, эфир и в меньшей степени фторотан усиливают и пролонгируют миопаралитический эффект антидеполяризуюших средств; азота закись и циклопропан не влияют на их активность. Незначительное усиление блокирующего действия антидеполяризуюших препаратов возможно при их введении на фоне гексенала или тио-пентал-натрия.
Деполяризующие средства (например, дитилин) возбуждают н-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Вначале развитие деполяризации проявляется мышечными подергиваниями — фас-цикуляциями (нервно-мышечная передача кратковременно облегчается). Через небольшой промежуток времени наступает миопаралитический эффект.
Отдельные курареподобные средства характеризуются смешанным типом действия (могут сочетаться деполяризующие и антидеполяризующие свойства).
Как отмечалось, для курареподобных средств основным является их миопара-литическое действие. По активности (сопоставляя дозы веществ) основные препараты можно расположить в следующем порядке: пипекуроний > панкуроний > тубокурарин > дитилин.
Курареподобные средства расслабляют мышцы в определенной последовательности. Большинство из них в первую очередь блокируют нервно-мышечные синапсы мышц лица и шеи, затем конечностей и туловища. Более устойчивы к действию веществ дыхательные мышцы. В последнюю очередь парализуется диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания.
Важной характеристикой является так называемая широта миопаралитического действия. Это диапазон между дозами, в которых вещества парализуют наиболее чувствительные к ним мышцы, и дозами, необходимыми для полной остановки дыхания. Применяемые препараты характеризуются малой широтой миопаралитического действия (например, тубокурарин, панкуроний, пипекуро-ний).
По продолжительности миопаралитического действия курареподобные средства условно можно подразделить на 3 группы: короткого действия (5—10 мин) -дитилин; средней продолжительности (20—30 мин) — атракурий, векуроний; длительного действия (30—40 мин и более) — тубокурарин, пиперкуроний, панкуроний.
Выбор антагонистов курареподобных средств основывается на механизме действия миорелаксантов. Для антидеполяризующих (конкурентных) средств активными антагонистами являются антихолинэстеразные вещества (прозерин, галан-тамин). Последние, блокируя ацетилхолинэстеразу, значительно повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели. Это, как уже отмечалось, приводит к вытеснению курареподобных соединений, связанных с н-холинорецеп-торами, и восстановлению нервно-мышечной передачи. Кроме того, в качестве антагониста можно воспользоваться пимадином (4-аминопиридин), который способствует высвобождению ацетилхолина из окончаний двигательных нервов.
Приемлемых для практики антагонистов деполяризующих средств нет. Антихолинэстеразные средства с этой целью не могут быть использованы, так как они не только не устраняют блокирующий эффект деполяризующих курареподобных средств, но обычно усиливают его. Действие наиболее широко применяемого деполяризующего средства дитилина может быть прекращено путем введения свежей цитратной крови, содержащей холинэстеразу плазмы, которая гидролизует дитилин.
Большинство курареподобных средств обладает высокой избирательностью действия в отношении нервно-мышечных синапсов. Вместе с тем некоторые из них могут влиять и на другие холинергические синапсы. Ряд антидеполяризующих веществ обладает умеренной ганглиоблокирующей активностью (особенно тубокурарин), одним из проявлений которой является снижение артериального давления, а также угнетающим влиянием на н-холинорецепторы синокаротид-ной зоны и мозгового слоя надпочечника. Для некоторых веществ (панкуроний) отмечено выраженное м-холиноблокирующее (ваголитическое) действие в отношении сердца, что приводит к тахикардии.
Тубокурарин и некоторые другие препараты могут стимулировать высвобождение гистамина, что сопровождается снижением артериального давления, повышением тонуса мышц бронхов.
Деполяризующие курареподобные средства оказывают определенное влияние на электролитный баланс. В результате деполяризации постсинаптической мембраны ионы калия выходят из скелетных мышц и содержание их в экстрацеллю-лярной жидкости и плазме крови увеличивается. Это может быть причиной аритмий сердца.
При применении деполяризующих средств в посленаркозном периоде иногда возникают мышечные боли, что считается результатом микротравм мышц во время их фасцикуляций, связанных с действием деполяризующих препаратов.
Гапглиоблокируюшсю влияния деполяризующие средства не оказывают. В больших дозах они стимулируют н-холинореиепторы ганглиев и мозгового слоя надпочечников, повышая артериальное давление.
Деполяризующие курареподобные вещества стимулируют аннулоспиральные окончания скелетных мышц. Это приводит к усилению афферентной импульса-ции в проприоиептивных волокнах и может вызывать угнетение моносинапти-ческих рефлексов.
На ЦНС большинство курареподобных средств из группы четвертичных аммониевых соединений влияния не оказывают (плохо проникают через гематоэн-цефалический барьер).
Курареподобные препараты, являющиеся четвертичными аммониевыми соединениями, плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому вводят их парентерально, обычно внутривенно.
Отдельные вещества подвергаются в организме ферментативному расщеплению. Ранее отмечалось, что дитилин гидролизуется холинэстеразой плазмы крови, с чем связана кратковременность его действия. Выделяются курареподобные средства и их .метаболиты главным образом почками.
Курареподобные препараты широко применяют в анестезиологии при проведении различных хирургических вмешательств. Вызывая расслабление скелетных мышц, они значительно облегчают проведение многих операций на органах грудной и брюшной полостей, а также на верхних и нижних конечностях. Их применяют при интубации трахеи, бронхоскопии, вправлении вывихов и репозиции костных отломков. Кроме того, эти препараты иногда используют при лечении столбняка, при электросудорожной терапии.
В зависимости от предполагаемой длительности оперативного вмешательства вводят препараты с необходимой продолжительностью действия.
Побочные эффекты курареподобных средств не носят угрожающего характера. Артериальное давление под их влиянием может снижаться (тубокурарин) и повышаться (дитилин). Для ряда препаратовтипично появление тахикардии (пан-куроний). Иногда возникают аритмии сердца (дитилин), бронхоспазм (тубокурарин), повышается внутриглазное давление (дитилин). Для деполяризующих веществ характерны мышечные боли. У лиц с генетически обусловленной недостаточностью холинэстеразы плазмы крови дитилин может вызывать длительное апноэ (до 6—8 ч и более вместо обычных 5—10 мин).
Курареподобные средства следует применять с осторожностью при заболеваниях печени, почек, а также в старческом возрасте.
Следует помнить, что указанные средства угнетают или полностью выключают дыхание. Поэтому они могут быть использованы в медицинской практике только при наличии антагонистов и необходимых условий для проведения искусственного дыхания.

Большой интерес представляют также моноклональные антитела, которые могут быть использованы при лечении опухолей (например, препарат этой группы трастузумаб эффективен при раке молочной железы, а ритуксимаб —при лимфогранулематозе). К группе моноклональных антител относится также анти-агрегант абциксимаб. Кроме того, моноклональные антитела находят применение в качестве антидотов, в частности, при интоксикации дигоксином и другими сердечными гликозидами. Один из таких антидотов выпускается под названием Digoxin immune fab (Digibind).
Совершенно очевидно, что роль и перспективы биотехнологии в отношении создания препаратов новых поколений очень велики.
При фармакологическом исследовании потенциальных препаратов подробно изучается фармакодинамика веществ: их специфическая активность, длительность эффекта, механизм и локализация действия. Важным аспектом исследования является фармакокинетика веществ: всасывание, распределение и превращение в организме, а также пути выведения. Специальное внимание уделяется побочным эффектам, токсичности при однократном и длительном применении, тератоген-ности, канцерогенное™, мутагенности. Необходимо сравнивать новые вещества с известными препаратами тех же групп. При фармакологической оценке соединений используют разнообразные физиологические, биохимические, биофизические, морфологические и другие методы исследования.
Большое значение имеет изучение эффективности веществ при соответствующих патологических состояниях (экспериментальная фармакотерапия). Так, лечебное действие противомикробных веществ испытывают на животных, зараженных возбудителями определенных инфекций, противобластомные средства - на животных с экспериментальными и спонтанными опухолями. Кроме того, желательно располагать сведениями об особенностях действия веществ на фоне тех патологических состояний, при которых они могут быть использованы (например, при атеросклерозе, инфаркте миокарда, воспалении). Это направление, как уже отмечалось, получило название «патологической фармакологии». К сожалению, существующие экспериментальные модели редко полностью соответствуют тому, что наблюдается в клинике. Тем не менее они в какой-то мере имитируют условия, в которых назначают лекарственные средства, и тем самым приближают экспериментальную фармакологию к практической медицине.
Результаты исследования веществ, перспективных в качестве лекарственных препаратов, передают в Фармакологический комитет МЗ РФ, в который входят эксперты разных специальностей (в основном фармакологи и клиницисты). Если Фармакологический комитет считает проведенные экспериментальные исследования исчерпывающими, предлагаемое соединение передают в клиники, имеющие необходимый опыт исследования лекарственных веществ. Это очень важный этап, так как решающее слово в оценке новых лекарственных средств принадлежит клиницистам. Большая роль в этих исследованиях отводится клиническим фармакологам, основной задачей которых являются клиническое изучение фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных веществ, в том числе новых препаратов, и разработка на этой основе наиболее эффективных и безвредных методов их применения.
При клиническом испытании новых лекарственных средств следует исходить из ряда принципов. Прежде всего их необходимо исследовать на значительном контингенте больных. Во многих странах этому часто предшествует испытание на здоровых (добровольцах). Очень важно, чтобы каждое новое вещество сравнивалось с хорошо известными препаратами той же группы (например, опиоидные анальгетики — с морфином, сердечные гликозиды — со строфантином и гликозидами наперстянки). Новое лекарственное средство обязательно должно отличаться от имеющихся в лучшую сторону.
При клиническом испытании веществ необходимо использовать объективные методы, позволяюшие количественно оценить наблюдаемые эффекты. Комплексное исследование с использованием большого набора адекватных методик — еше одно из требований, предъявляемых к клиническим испытаниям фармакологических веществ.
В случаях, когда в эффективности веществ существенную роль может играть элемент суггестии (внушения), используют плацебо' — лекарственные формы, которые по внешнему виду, запаху, вкусу и прочим свойствам имитируют принимаемый препарат, но не содержат лекарственного вещества (состоят лишь из индифферентных формообразующих веществ). При «слепом контроле» в неизвестной для больного последовательности чередуют лекарственное вещество и плацебо. Только лечащий врач знает, когда больной принимает плацебо. При «двойном слепом контроле» об этом информировано третье лицо (заведующий отделением или другой врач). Такой принцип исследования веществ позволяет особенно объективно оценить их действие, так как при ряде патологических состояний (например, при некоторых болях) плацебо может давать положительный эффект у значительной части больных.
Достоверность данных, полученных разными методами, должна быть подтверждена статистически.
Важным элементом клинического исследования новых препаратов является соблюдение этических принципов. Например, необходимо согласие пациентов на включение их в определенную программу изучения нового лекарственного средства. Нельзя проводить испытания на детях, беременных женщинах, пациентах с психическими заболеваниями. Применение плацебо исключено, если заболевание угрожает жизни. Однако решать эти вопросы не всегда просто, так как в интересах больных иногда приходится идти на определенный риск. Для решения этих задач существуют специальные этические комитеты, которые рассматривают соответствующие аспекты при проведении испытаний новых лекарственных средств.
В большинстве стран клиническое испытание новых лекарственных веществ обычно проходит 4 фазы.
1-я фаза. Проводится на небольшой группе здоровых добровольцев. Устанавливаются оптимальные дозировки, которые вызывают желаемый эффект. Целесообразны также фармакокинетические исследования, касающиеся всасывания веществ, периода их «полужизни», метаболизма. Рекомендуется, чтобы такие исследования выполняли клинические фармакологи.
2-я фаза. Проводится на небольшом количестве больных (обычно до 100—200) с заболеванием, для лечения которого предлагается данный препарат. Детально исследуются фармакодинамика (включая плацебо) и фармакокинетика веществ, регистрируются возникающие побочные эффекты. Эту фазу апробации рекомендуется проводить в специализированных клинических центрах.
3-я фаза. Клиническое (рандомизированное1 контролируемое) испытание на большом контингенте больных (до нескольких тысяч). Подробно изучаются эффективность (включая «двойной слепой контроль») и безопасность веществ. Специальное внимание обращают на побочные эффекты, в том числе аллергические реакции, и токсичность препарата. Проводится сопоставление с другими препаратами этой группы. Если результаты проведенного исследования положительные, материалы представляются в официальную организацию, которая дает разрешение на регистрацию и выпуск препарата для практического применения. В нашей стране это Фармакологический комитет МЗ РФ, решения которого утверждаются министром здравоохранения.
4-я фаза. Широкое исследование препарата на максимально большом количестве больных. Наиболее важны данные о побочных эффектах и токсичности, которые требуют особенно длительного, тщательного и масштабного наблюдения. Кроме того, оцениваются отдаленные результаты лечения. Полученные данные оформляются в виде специального отчета, который направляется в ту организацию, которая давала разрешение на выпуск препарата. Эти сведения важны для дальнейшей судьбы препарата (его применения в широкой медицинской практике).
Смысл последовательного проведения испытаний от 1-й к 4-й фазе заключается в постепенном расширении объема исследований, что позволяет уменьшить риск возможного отрицательного воздействия препарата на больного и более тщательно определить показания и противопоказания к его применению.
В ряде случаев для получения более исчерпывающей информации о новом препарате прибегают к многоцентровым международным исследованиям.
Качество препаратов, выпускаемых химико-фармацевтической промышленностью, обычно оценивают с помощью химических и физико-химических методов, указанных в Государственной фармакопее. В отдельных случаях, если строение действующих веществ неизвестно или химические методики недостаточно чувствительны, прибегают к биологической стандартизации. Имеется в виду определение активности лекарственных средств на биологических объектах (по наиболее типичным эффектам). Таким путем оценивают препараты ряда гормонов, сердечных гликозидов и др. Выражается активность в условных единицах действия (ЕД). Для сравнения используют стандарт, имеющий постоянную активность. Методы биологической стандартизации и вещества, для которых они обязательны, указаны в Государственной фармакопее.

Генная инженерия открывает дополнительные возможности исследования значимости отдельных компонентов рецептора для их специфического связывания с агонистами или антагонистами. Этими методами удается создавать комплексы с отдельными субъединицами рецепторов, субстраты без предполагаемых мест связывания лигандов, белковые структуры с нарушенным составом или последовательностью аминокислот и т.д.
Не приходится сомневаться в том, что мы находимся на пороге принципиальных изменений в тактике создания новых препаратов.
Привлекает внимание возможность создания новых препаратов на основе изучения их химических превращений в организме. Эти исследования развиваются в двух направлениях. Первое направление связано с созданием так называемых про-лекарств. Они представляют собой либо комплексы «вещество-носитель—активное вещество», либо являются биопрекурзорами.
При создании комплексов «вещество-носитель—активное вещество» чаще всего имеется в виду направленный транспорт. «Вещество-носитель» обычно соединяется с активным веществом за счет ковалентных связей. Высвобождается активное соединение под влиянием соответствующих ферментов на месте действия вещества. Желательно, чтобы носитель распознавался клеткой-«мишенью». В этом случае можно добиться значительной избирательности действия.
Функцию носителей могут выполнять белки, пептиды и другие соединения. Так, например, можно получить моноклональные антитела к специфическим антигенам эпителия молочных желез. Такие антитела-носители в комплексе с про-тивобластомными средствами, очевидно, могут быть испытаны при лечении дис-семинированного рака молочной железы. Из пептидных гормонов в качестве носителя представляет интерес в-меланотропин, который распознается злокачественными клетками меланомы. Гликопротеины могут довольно избирательно взаимодействовать с гепатоцитами и некоторыми клетками гепатомы.
Избирательное расширение почечных сосудов наблюдается при использовании г-глутамил-ДОФА, который подвергается в почках метаболическим превращениям, приводящим к высвобождению дофамина.
Иногда «вещества-носители» используют для транспорта препаратов через биологические мембраны. Так, известно, что ампициллин плохо всасывается из кишечника (около 40%). Его эстерифицированное липофильное пролекарство — бакампициллин — абсорбируется из пищеварительного тракта на 98—99%. Сам бакампициллин неактивен; противомикробная активность проявляется только при отщеплении эстеразами в сыворотке крови ампициллина.
Для облегчения прохождения через биологические барьеры обычно используют липоф ильные соединения. Помимо уже приведенного примера, можно назвать цетиловый эфир г-аминомасляная кислота (ГАМК), который в отличие от ГАМК легко проникает в ткани мозга. Хорошо проходит через роговую оболочку глаза фармакологически инертный дипивалиновый эфир адреналина. В тканях глаза он подвергается энзиматическому гидролизу, что приводит к локальному образованию адреналина. В связи с этим дипивалиновый эфир адреналина, названный дипивефрином, оказался эффективным при лечении глаукомы.
Другая разновидность пролекарств получила название биопрекурзоров (или метаболических прекурзоров). В отличие от комплекса «вещество-носитель— активное вещество», основанного на временной связи обоих компонентов, био-прекурзор представляет собой новое химическое вещество. В организме из него образуется другое соединение — метаболит, который и является активным веществом. Примеры образования в организме активных метаболитов хорошо известны (пронтозил—сульфаниламид, имипрамин—дезметилимипрамин, L-ДОФА—дофамин и др.). По этому же принципу был синтезирован рсп-2-СБМ, который в отличие от 2- РАМ хорошо проникает в ЦНС, где высвобождается активный реак-тиватор ацетилхолинэстеразы 2-РАМ.
Помимо повышения селективности действия, увеличения липофильности и соответственно биодоступности, пролекарства могут быть использованы для создания водорастворимых препаратов (для парентерального введения), а также для устранения нежелательных органолептических и физико-химических свойств.
Второе направление, основанное на исследовании биотрансформации веществ, предусматривает изучение механизмов их химических превращений. Знание ферментативных процессов, обеспечивающих метаболизм веществ, позволяет создавать препараты, которые изменяют активность ферментов. Так, например, синтезированы ингибиторы ацетилхолинэстеразы (прозерин и другие антихолинэс-теразные средства), которые усиливают и пролонгируют действие естественного медиатора ацетилхолина. Получены также ингибиторы фермента МАО, участвующей в инактивации норадреналина, дофамина, серотонина (к ним относятся антидепрессант ниаламид и др.). Известны вещества, которые индуцируют (усиливают) синтез ферментов, участвующих в процессах детоксикации химических соединений (например, фенобарбитал).
Помимо направленного синтеза, до сих пор сохраняет определенное значение эмпирический путь получения лекарственных средств. Ряд препаратов был введен в медицинскую практику в результате случайных находок. Так, снижение уровня сахара крови, обнаруженное при использовании сульфаниламидов, привело к синтезу их производных с выраженными гипогликемически-ми свойствами. Сейчас они широко применяются при лечении сахарного диабета (бутамид и аналогичные ему препараты). Действие тетурама (антабуса), используемого при лечении алкоголизма, также было обнаружено случайно в связи с его применением в промышленном производстве при изготовлении резины.
Одной из разновидностей эмпирического поиска является скрининг*. В этом случае любые химические соединения, которые могут быть предназначены и для немедицинских целей, проверяют на биологическую активность с использованием разнообразных методик. Скрининг — весьма трудоемкий и малоэффективный путь эмпирического поиска лекарственных веществ. Однако иногда он неизбежен, особенно если исследуется новый класс химических соединений, свойства которых, исходя из их структуры, трудно прогнозировать.
В арсенале лекарственных средств, помимо синтетических препаратов, значительное место занимают препараты и индивидуальные вещества из лекарственного сырья (растительного, животного происхождения и из минералов; табл. 1.2). Таким путем получены многие широко применяемые медикаменты не только в виде более или менее очищенных препаратов (галеновы, новогаленовы, органопрепараты), но также в виде индивидуальных химических соединений (алкалоиды2, гликозиды1). Так, из опия выделяют алкалоиды морфин, кодеин, папаверин, из раувольфии змеевидной — резерпин, из наперстянки — сердечные гликозиды дигитоксин, дигоксин, из ряда эндокринных желез — гормоны.
Некоторые лекарственные вещества являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов.
Успешное развитие этого пути привело к созданию современной биотехнологии, заложившей основы для создания нового поколения лекарственных средств. В фармацевтической промышленности уже сейчас происходят большие изменения, а в ближайшей перспективе ожидаются радикальные перемены. Связано это с бурным развитием биотехнологии. В принципе биотехнология была известна давно. Уже в 40-е годы XX в. стали получать пенициллин методом ферментации из культуры определенных видов плесневого гриба пенициллиум. Эта технология была использована и при биосинтезе других антибиотиков. Однако в середине 70-х годов произошел резкий скачок в развитии биотехнологии. Это связано с двумя крупными открытиями: разработкой гибридомной технологии (клеточная инженерия) и метода рекомбинантных ДНК (генная инженерия), которые и определили прогресс современной биотехнологии.
Биотехнология — это мультидисциплина, в развитии которой большую роль играют молекулярная биология, включая молекулярную генетику, иммунология, различные области химии и ряд технических дисциплин. Основным содержанием биотехнологии является использование в промышленности биологических систем и процессов. Обычно для получения необходимых соединений используют микроорганизмы, культуры клеток, ткани растений и животных.
На основе биотехнологии удалось создать десятки новых лекарственных средств. Так, получены инсулин человека; гормон роста; интерферо-ны; интерлейкин-2; факторы роста, регулирующие гемопоэз — эритро-поэтин, филграстим, молграмостим; антикоагулянт лепирудин (ре-комбинантный вариант гирудина); фибринолитик урокиназа; тканевый активатор профибринолизина алтеплаза; противолейкемический препарат L-аспарагиназа и многие другие.

Значительное влияние на развитие отечественной фармакологии оказал И.П. Павлов. Он начал свою деятельность в области фармакологии в клинике СП. Боткина, где руководил экспериментальной лабораторией в течение 11 лет (1879—1890). Здесь под руководством И.П. Павлова изучались сердечные гли-козиды, жаропонижающие средства, ряд ионов и др.
С 1890 по 1895 г. И.П. Павлов возглавлял кафедру фармакологии Военно-медицинской академии в Санкт-Петербурге. Таким образом, он работал в области экспериментальной фармакологии в течение 16 лет. Многие из его учеников стали известными фармакологами: В.В. Савич, И.С. Цитович, Д.А. Каменский и др. Интерес к фармакологии И. П. Павлов сохранил в течение всей жизни. Он по праву считается одним из основоположников психофармакологии. Впервые в истории науки И.П. Павлов и его сотрудники изучали влияние веществ (бромидов, кофеина) на высшую нервную деятельность у здоровых животных и при экспериментально вызванных неврозах. Высокой оценки заслуживают работы школы И.П. Павлова, посвященные исследованию воздействия разнообразных веществ — кислот, щелочей, спирта этилового, горечей — на пищеварение.
Яркой личностью в истории фармакологии был Н.П. Кравков (1865—1924). Он был избран заведующим кафедры фармакологии Военно-медицинской академии вскоре после И.П. Павлова (в 1899 г.) и руководил ею в течение 25 лет, до последних дней своей жизни. Н.П. Кравков отличался необычайно широким научным диапазоном. Это был выдающийся ученый, хорошо чувствовавший новые, прогрессивные направления развития науки. Большое внимание Н.П. Кравков уделял проблемам общей фармакологии: выяснению зависимости биологического эффекта от дозы и концентрации веществ, комбинированному действию фармакологических средств и др. Значительный интерес представляют его работы по изучению зависимости между структурой соединений (в том числе их пространственной конфигурацией) и их физиологической активностью. Н.П. Кравков положил начало исследованиям в области «патологической фармакологии» — изучению фармакодинамики и фарма-кокинетики веществ на фоне экспериментально вызванных патологических состояний (например, атеросклероза, воспаления). Кроме того, в лаборатории Н.П. Кравкова исследовалосьдействие веществ на изолированное сердце, почку, селезенку людей, умерших от различных заболеваний (инфекционных и др.). Многие исследования были посвящены фармакологии сердечнососудистой системы, эндокринных желез, обмена веществ. Несомненный интерес представляют работы Н.П. Кравкова по токсикологии (изучение кавказских бензинов, некоторых боевых отравляющих веществ).
Характерной чертой деятельности Н.П. Кравкова являлось его постоянное стремление приблизить данные экспериментальной фармакологии к практической медицине. Так, он впервые предложил препарат для внутривенного наркоза (гедонал). Ему принадлежит также идея комбинированного наркоза (гедонал с хлороформом).
Н.П. Кравков был блестящим лектором и педагогом. Он написал 2-томное руководство «Основы фармакологии», которое многократно переиздавалось и служило настольной книгой многим поколениям врачей и фармакологов (рис. 1.7). Н.П. Кравков создал большую школу фармакологов (СВ. Аничков, В.В. Закусов, М.П. Николаев, ГЛ. Шкавера и др.). Научная деятельность Н.П. Кравкова была высоко оценена советским правительством. В 1926 г. ему присуждена (посмертно) премия им. В.И.Ленина. Н.П. Кравков по праву считается основоположником отечественной фармакологии.
Развитие отечественной фармакологии связано с деятельностью многих других крупных ученых. Так, в I Ленинградском медицинском институте в течение 43 лет кафедрой фармакологии руководил А.А. Лихачев (1866—1942). Он выполнил ряд важных работ по фармакологии теплообмена и газообмена у человека, а также по токсикологии боевых отравляющих веществ.
Многие годы посвятил фармакологии ученик И.П. Павлова профессор В.В. Савич (1874—1936). С 1921 по 1935 г. он возглавлял кафедру фармакологии Ленинградского ветеринарного института, а с 1924 г. (после смерти Н.П. Кравкова) — отдел фармакологии ГИЭМ (затем ВИЭМ') В.В. Савич и его сотрудники проводили исследования по фармакологии водного обмена, вегетативной иннервации, условных рефлексов, фармакологии магния, камфоры, скипидара, а также в других областях. Под редакцией В.В. Савича были переизданы «Основы фармакологии» Н.П. Кравкова. Одним из сотрудников В.В. Савича была профессор М.М. Николаева, которая впоследствии в течение ряда лет возглавляла кафедру фармакологии фармацевтического факультета I Московского медицинского института (ММИ).
Широкое признание получила деятельность М.П. Николаева (1893—1949), работавшего последний период жизни в должности профессора кафедры фармакологии I ММИ. Особый интерес представляют работы М.П. Николаева и его учеников в области «патологической фармакологии». М.П. Николаев является автором превосходного «Учебника по фармакологии» (1948), «Экспериментальных основ фармакологии и токсикологии» (1941) и др.
Профессор К.Д. Саргин (1895-1940) известен своими работами, и в том числе руководством, по биологической стандартизации лекарственного сырья и препаратов. Многие исследования по фармакологии лекарственных средств из растительного сырья флоры Западной Сибири выполнены в Томском медицинском институте Н.В. Вершининым (1867—1951) и сотрудниками. Благодаря трудам Н.В. Вершинина в медицинскую практику была внедрена синтетическая левовращаюшая камфора.
В течение 33 лет кафедру фармакологии II ММИ возглавлял В.И. Скворцов (1879—1958). Его основные интересы были связаны с фармакологией вегетативной нервной системы, фармакологией снотворных средств, биохимической и общей фармакологией, а также рядом проблем по токсикологии. В.И. Скворцов является автором учебника по фармакологии, который переиздавался 8 раз.
Крупным фармакологом и токсикологом был А.И. Черкес (1894—1974), руководивший кафедрой фармакологии Киевского медицинского института в течение 28 лет. Многие годы он занимался проблемами биохимической фармакологии. Наиболее важными являются его работы о влиянии сердечных гликозидов на метаболизм нормального и патологически измененного миокарда. Значительное внимание А.И. Черкес уделял фармакологии веществ, влияющих на тонус кровеносных сосудов. Активно участвовал он и в разработке проблем промышленной и военной токсикологии. А.И. Черкес опубликовал ряд монографий и руководств.
Большое влияние на развитие отечественной фармакологии и токсикологии оказал Н.В.Лазарев (1895—1974). В течение многих лет он возглавлял лабораторию токсикологии и кафедру фармакологии Военно-морской медицинской академии, затем — лабораторию фармакологии в НИИ онкологии МЗ СССР.
Н.В. Лазарев широко известен своими работами в области промышленной токсикологии, а также исследованиями зависимости между физико-химическими свойствами веществ и их биологической активностью. Большое внимание он уделял моделированию патологических процессов и их экспериментальной терапии. Н.В.Лазарев — автор и редактор более 20 монографий, в том числе таких, как «Основы промышленной токсикологии» (1938), «Вредные вещества в промышленности» (6 изданий за 1935—1969 гг.), «Наркотики» (1940), «Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментально-терапевтических исследований» (1954) и др. По инициативе и под редакцией Н.В.Лазарева в 1961 г. издано 2-томное «Руководство по фармакологии». В лаборатории Н.В.Лазарева был создан ряд лекарственных препаратов (дибазол, пентоксил, метилурацил).
Широко известным фармакологом был ученик Н.П. Кравкова С.В.Аничков (1892—1981). Он руководил кафедрами фармакологии в Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова, в Ленинградском санитарно-гигиеническом институте; с 1948 г. и до конца своих дней возглавлял отдел фармакологии в Институте экспериментальной медицины АМН СССР.
Научные интересы СВ. Аничкова были весьма разнообразны. В течение многих лет он занимался фармакологией медиаторных средств. Большой объем исследований был посвящен веществам, влияющим на хеморецепторы каротидных клубочков. Многие работы лаборатории СВ. Аничкова посвящены нейро-эндокринологии, фармакологии трофических процессов, токсикологии БОВ. СВ. Аничков с сотрудниками опубликовал ряд монографий: «Фармакология хо-линорецепторов каротидного клубочка» (1962), «Нейрогенные дистрофии и их фармакотерапия» (1969), «Избирательное действие медиаторных средств» (1974), «Нейрофармакология» (1982). Кроме того, он совместно с М.Л. Беленьким издал «Учебник фармакологии» (1954, 1968).
СВ. Аничков воспитал большую школу фармакологов, он являлся Почетным президентом Международного и Всесоюзного научных обшеств фармакологов.
Важную роль в развитии советской фармакологии сыграл ученик Н.П. Кравкова В.В. Закусов (1903—1986). На протяжении многих лет он работал на кафедре фармакологии Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова, заведовал кафедрами фармакологии в I и III Ленинградских медицинских институтах, Военно-медицинской академии в Куйбышеве, в I ММИ. В течение 25 лет он был директором Института фармакологии АМН СССР. Основные его работы посвящены исследованию влияния фармакологических средств на синаптическую передачу возбуждения в ЦНС Большое внимание В.В. Закусов уделял фармакологии коронарного кровообращения. В.В. Закусовым и его сотрудниками предложен ряд новых психотропных препаратов, анестетиков, миорелаксантов, ганглиоблокирующих, ан-тиангинальных и противоаритмических средств. Он является автором ряда монографий: «Экспериментальные данные по фармакологии центральной нервной системы» (1947), «Фармакология нервной системы» (1953), «Фармакология центральных синапсов» (1973) и др. В.В. Закусов опубликовал также учебник «Фармакология» (1960, 1966) и ряд учебных пособий.
В.В. Закусов был крупным организатором науки. Он создал Институт фармакологии АМН СССР, названный его именем; был одним из инициаторов и активных участников образования Всесоюзного научного общества фармакологов (являлся его первым председателем) и Международного союза фармакологов. Многие годы В.В. Закусов был представителем СССР в комиссии по наркотикам при Организации Объединенных Наций, экспертом Всемирной организации здравоохранения, членом Исполкома Международного союза фармакологов.
Следует специально отметить заслуги В. В. Закусова в воспитании большой школы фармакологов.
Крупным фармакологом был М.Д. Машковский (1908-2002). В течение 66 лет он работал во Всесоюзном химико-фармацевтическом институте. Основные исследования его были направлены на поиски новых лекарственных средств. Совместно с химиками им были внедрены в медицинскую практику десятки лекарств. Под руководством и при непосредственном участии М.Д. Машковского были созданы многие оригинальные препараты. Из них могут быть названы опиоид-ный анальгетик промедол, б-адреноблокатор тропафен, м-холиномиметик ацек-лидин, антигистаминные препараты фенкарол и букарфен, бронходилататор тро-вентол, антидепрессанты азафен, пиразидол, психостимуляторы сиднокарб и сиднофен, противоаритмическое средство нибентан, курареподобные препараты диплацин и квалидил и другие.
М.Д. Машковский — автор превосходного справочника «Лекарственные средства», выдержавшего 14 изданий. Он опубликовал также две монографии: «Фармакология антидепрессантов» (1983 г.; в соавторстве с Н.И. Андреевой и А.Н. Полежаевой) и «Лекарства XX века» (1999 г.).
Многие годы М.Д. Машковский был председателем Фармакопейного комитета и заместителем председателя Фармакологического комитета.
В развитии химиотерапии инфекций заметную роль сыграли исследования З.В. Ермольевой (1898—1974). В тяжелые годы Великой Отечественной войны З.В. Ермольева получила пенициллин. Широко известны ее работы по интерферону, экмолину, многим антибиотикам. З.В. Ермольева является автором ряда монографий по фармакологии этих препаратов.
Достижения в области изыскания и изучения противобластомных средств в значительной степени связаны с именем Л.Ф. Ларионова (1902—1971). Его основные исследования обобщены в монографии «Химиотерапия злокачественных опухолей» (1962).
В царской России не было фармакологических научно-исследовательских учреждений, практически полностью отсутствовало и промышленное производство лекарственных препаратов. За время существования Советского государства был создан ряд институтов и лабораторий, занимающихся разработкой наиболее важных проблем современной фармакологии: Институт фармакологии Академии медицинских наук, Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе (ВНИХФИ) в Москве и аналогичный институт в Екатеринбурге, Всесоюзный институт лекарственных растений, отдел фармакологии в Институте экспериментальной медицины Академии медицинских наук и др. Резко возросли объем и уровень научных исследований на кафедрах фармакологии медицинских институтов и факультетов вузов страны.
Определенных успехов достигла химико-фармацевтическая промышленность. В стране было создано значительное число крупных предприятий по производству продуктов сложного органического синтеза и природных соединений, антибиотиков, эндокринных препаратов из органов животных, препаратов из растительного сырья и др. Однако химико-фармацевтическая промышленность требует существенной модернизации. Перед фармакологами и химиками стоят серьезные задачи по созданию новых, еще более совершенных лекарственных веществ. Основные усилия направлены на получение препаратов для профилактики и лечения сердечно-сосудистых, вирусных и опухолевых заболеваний. Важное значение имеет также изыскание нейро- и психотропных средств.

В Древней Руси долгое время основными советчиками в использовании лекарственных средств были странники, знахари, волхвы. Естественно, что они располагали лишь случайными данными и их рекомендации обычно не были достаточно обоснованы. Постепенно накапливались знания о лекарствах. Особенно активно собирали и систематизировали имевшиеся сведения о лечебных травах монахи. Стали появляться первые рукописные труды по лекарствоведению (травники), например «Изборник Святослава» (1073), травник, известный под названием «Благопрохладный вертоград»1 (1534). Эти и подобные им сочинения содержат описание заморских и русских лекарств (зелий) того времени.
В допетровской Руси лекарственные средства находились главным образом в руках лекарей и знахарей. Однако сохранившиеся документы свидетельствуют о том, что снабжение лекарствами в значительной степени осуществлялось и через специальные зелейные лавки. В 1581 г. в Москве была открыта первая аптека. В начале XVII в. в Москве был учрежден Аптекарский приказ, который ведал медицинским делом страны, в том числе заготовкой и закупкой лекарств. Появляются первые аптекарские огороды, где культивировали лекарственные растения.
Большое значение в развитии лекарствоведения имели реформы Петра I. Так, специальным указом в Москве были открыты 8 аптек, вне которых торговать лекарствами было запрещено. Создаются новые аптекарские огороды. Самый большой аптекарский огород был организован в Санкт-Петербурге (в настоящее время это территория Ботанического сада РАН). При Петре I вместо Аптекарского приказа была образована Аптекарская канцелярия, которая позднее стала называться Медицинской коллегией, а затем Медицинской канцелярией.
Для унификации изготовления и качества лекарственных средств в 1778 г. издается первая Государственная фармакопея2 на латинском, а в 1866 г. — на русском языке.
Первое отечественное руководство по лекарствоведению издано в 1783 г. Называлось оно «Врачебное веществословие или описание целительных растений, во врачевстве употребляемых...» . Автором его был акушер-гинеколог проф. Н.М. Максимович-Амбодик (Санкт-Петербург).
Однако основные отечественные руководства по лекарствоведению появились только после открытия университетов, в которых стали преподавать эту дисциплину.
В конце XVIII — начале XIX в. стала развиваться научная фармакология. Большая заслуга в становлении отечественной фармакологии принадлежит профессорам Р. Бухгейму, А.П. Нелюбину, А.А. Иовскому, А.А. Соколовскому, В.И. Дыбков-скому, О.В. Забелину, Е.В. Пеликану, И.М.Догелю и др. Благодаря им экспериментальные методы стали использовать как в научной работе, так и в преподавании фармакологии.
Зародилась экспериментальная фармакология в Юрьевском (Тартуском) университете. Как уже отмечалось, здесь в 1849 г. Р. Бухгеймом (1820—1879) была создана первая в мире лаборатория экспериментальной фармакологии.
Крупнейшим медицинским научным центром в России была Медико-хирургическая академия1 в Санкт-Петербурге. Она объединяла блестящую плеяду ученых, в том числе ряд фармакологов. Так, А.П. Нелюбин (1785—1858) известен своими исследованиями кавказских минеральных вод и 3-томным руководством «Фармакография, или химико-врачебные предписания приготовления и употребления новейших лекарств» (первое издание вышло в 1827 г.; ).
О.В. Забелин (1834—1875) организовал при академии специальную фармакологическую лабораторию. Здесь был выполнен ряд экспериментальных работ, в том числе 11 диссертаций. Е.В. Пеликан (1824—1884), будучи профессором судебной химии и токсикологии, прославился работами по изучению механизма действия кураре и препаратов строфанта.
В 1835 г. вышел в свет учебник московского фармаколога А.А. Иовского(1796— 1884) «Начертание общей фармакологии» (рис. 1.3). Экспериментальная фармакология в Московском университете стала развиваться благодаря работам А.А. Соколовского (1822—1891), посвященным вопросам нейрофармакологии. Его перу принадлежат также руководства «Курс органической фармакодинамики» (1869), «Неорганическая фармакология» (1871) и др.
В Киевском университете начало экспериментальной фармакологии было положено В.И. Дыбковским (1830—1870), который интересовался в основном фармакологией кардиотропных веществ. В.И. Дыбковский является автором лекций по фармакологии (1871).
Профессор Казанского университета И.М.Догель (1830—1916) выполнил ряд фундаментальных исследований по сравнительной анатомии, физиологии и фармакологии сердечно-сосудистой системы. В одной из своих работ И.М.Догель впервые показал возможность рефлекторного воздействия веществ на внутренние органы.
Большую роль в развитии фармакологии сыграли экспериментальные и клинические работы ряда крупных физиологов и клиницистов. Так, хорошо известны исследования средств для наркоза, выполненные знаменитым хирургом Н.И. Пироговым и физиологом A.M. Филомафитским. Ряд интересных работ в области фармакологии нейротропных средств принадлежит основоположнику отечественной физиологии И.М. Сеченову. Выдающийся русский терапевт СП. Боткин с сотрудниками проводил широкое изучение кардиотропных средств.