Фармакопедия

Аналептики являются стимуляторами ЦНС общего действия. Они либо усиливают процесс возбуждения, облегчая межнейронную (синаптическую) передачу нервных импульсов, либо подавляют тормозные механизмы. Действуют аналептики практически на всех уровнях ЦНС, однако каждый из препаратов характеризуется более выраженной тропностью в отношении определенных отделов ЦНС. Так, одни вещества оказывают преимущественное влияние на центры продолговатого мозга (коразол, бемегрид, кордиамин), другие — на спинной мозг (стрихнин). У кофеина, который может рассматриваться и в группе аналепти-ков, преобладает психостимулирующий эффект, связанный с его влиянием на кору головного мозга.
Увеличение дозы аналептиков приводит к генерализации процессов возбуждения, сопровождающейся повышением рефлекторной возбудимости. В токсических дозах аналептики вызывают судороги, поэтому их иногда называют судорожными ядами. Возникают судороги под влиянием большинства аналептиков в результате облегчения межнейронной передачи нервных импульсов, укорочения цикла восстановления потенциалов, иррадиации возбуждения, пролонгирования следовых реакций (например, импульсного последействия). Вместе с тем имеются аналептики, стимулирующий и судорожный эффекты которых обусловлены угнетением тормозных процессов. Так, пикротоксин блокирует хлорные каналы, ассоциированные с ГАМКд-рецепторами. Таким путем устраняется постсинаптический тормозной эффект ГАМК. Стрихнин же ослабляет постсинаптическое торможение, медиатором которого является глицин (за счет блока глициновых рецепторов). На тормозной эффект ГАМК стрихнин не влияет.
Судороги, связанные с возбуждением преимущественно головного мозга, носят клонический характер (они типичны для действия камфоры, бемегри-да, кордиамина), а при воздействии на спинной мозг — тетанический характер (например, при отравлении стрихнином). В высоких дозах вещества, влияющие преимущественно на головной мозг, могут вызывать клонико-тонические судороги.
Наиболее распространенные в практике аналептики относятся к следующим классам соединений (см. структуры).

Алкилированные амиды кислот
Кордиамин (никетамид, корамин)
Бициклические кетоны
Камфора
Глютаримиды
Бемегрид (мегимид)
Наибольший интерес представляет стимулирующее влияние аналептиков2 на жизненно важные центры продолговатого мозга — дыхательный и сосудодвига-тельный, что особенно отчетливо проявляется при их угнетении.
Аналептики повышают возбудимость центра дыхания. Соответственно увеличивается его чувствительность к гуморальным раздражителям (С02) и нервным стимулам. Ряд препаратов (бемегрид, камфора) оказывают только прямое стимулирующее влияние на центр дыхания. У некоторых аналептиков центральное действие дополняется рефлекторным (с хеморецепторов синокаротидной зоны). К таким веществам относится кордиамин (а также углекислота). Денервация каротидных клубочков уменьшает его активирующее влияние на дыхание. Возбуждение аналептиками дыхательного центра приводит к повышению частоты и амплитуды дыхания.
Аналептики возбуждают не только дыхательный, но и сосудодвигательный центр. Они приводят к увеличению общего периферического сопротивления сосудов и повышению артериального давления. Кровообращение в целом улучшается. Проявляется это главным образом при пониженном артериальном давлении. Прямого влияния на сердце аналептики, за исключением камфоры и кофеина, не оказывают. Камфора, по имеющимся экспериментальным данным, действует на сердце стимулирующим образом, усиливая эффекты возбуждения адренергической иннервации.
Следует учитывать, что диапазон между дозами аналептиков (бемегрида, кордиамина, камфоры), необходимыми для стимуляции дыхательного и сосудодви-гательного центров, и дозами, в которых они вызывают судороги, незначителен.
По аналептической активности препараты можно расположить в следующий ряд: бемегрид > кордиамин > камфора.
Аналептики являются функциональными антагонистами веществ наркотического типа и могут способствовать выведению из состояния наркоза (так называемое «пробуждающее действие» аналептиков). Однако этот эффект наблюдается при введении аналептиков в значительных дозах, в которых они могут вызывать судороги. В связи с этим «пробуждающее действие» аналептиков при отравлениях веществами наркотического типа действия практического значения не имеет. В этом случае их применение определяется только аналептическим действием, связанным с возбуждением центров продолговатого мозга. Вместе с тем стимуляторы ЦНС могут быть использованы для ускорения восстановления психомоторных реакций в посленаркозном периоде (аналептик при этом вводят на «выходе» из наркоза).
Бемегрид и кордиамин хорошо всасываются при разных путях введения. Камфора из масляных растворов всасывается медленно.
Для аналептического действия препараты обычно вводят парентерально. Выделяются аналептики и продукты их превращения почками.
Применяют аналептики при легких степенях отравления средствами для наркоза, снотворными наркотического тина, спиртом этиловым, а также при нарушениях внешнего дыхания другой этиологии, например при асфиксии новорожденных. Кордиамин и камфору используют также при сердечно-сосудистой недостаточности, хотя их эффективность при этой патологии признается не всеми.
К стимуляторам ЦНС относятся также коразол, секуринин, барвинкана гидрохлорид. Своеобразной фармакодинамикой обладает стимулятор дыхания этимизол.

К этой группе относят вешества, которые активируют высшие интегративные функции головного мозга. Основным проявлением действия ноотропов служит их способность оказывать благоприятное влияние на обучение и память при их нарушении. Применяют ноотропные средства с целью восстановления указанных функций, при их недостаточности, возникшей в результате дегенеративных поражений головного мозга, гипоксии, травмы головного мозга, инсульта, интоксикации, при неврологическом дефиците у умственно отсталых детей, при болезни Альцгеймера и т.д. Многие ноотропные средства обладают выраженной противогипоксической активностью.
На высшую нервную деятельность здоровых животных и психику здорового человека эти препараты не влияют. Так, в норме они не изменяют многие поведенческие реакции, условные рефлексы, биоэлектрическую активность головного мозга, двигательную активность.
В основе фармакотерапевтического действия ноотропов при патологии лежит благоприятное влияние на обменные (энергетические) процессы мозга2 (усиление синтеза макроэргических фосфатов, белков, активация ряда ферментов, стабилизация поврежденных мембран нейронов). Некоторые ноотропные средства, применяемые в практической медицине, имитируют метаболические эффекты ГАМК.
Ноотропные средства оказывают лечебный эффект при умственной недостаточности только при длительном применении, т.е. имеют значительный латентный период действия. Эти препараты в ряде случаев применяют в сочетании с другими психотропными средствами (при лечении психически больных).
Большинство известных ноотропных средств обладают также антигипоксичес-кой и некоторой противосудорожной активностью.
К группе ноотропных средств относятся пирацетам, аминалон, пантогам, пи-ридитол и др. Наиболее широкое распространение получил пирацетам.
Пирацетам (ноотропил) является циклическим производным ГАМК. Он оказывает благоприятное стимулируюшее влияние на умственную деятельность (мышление, обучение, память) при ее недостаточности. Важным свойством пи-рацетама является его антигипоксический эффект. Устойчивость тканей мозга к гипоксии при этом возрастает. Кроме того, пирацетам оказывает умеренное про-тивосудорожное действие, препятствуя распространению судорожной активности.
Пирацетам легко проникает через тканевые барьеры. Быстро всасывается из кишечника, проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.
Из организма выделяется в основном почками, преимущественно в неизмененном виде.
Применяют пирацетам при умственной недостаточности, связанной с хроническими сосудистыми и дегенеративными поражениями головного мозга (при слабоумии, связанном со старческим возрастом, атеросклерозом, алкоголизмом, травмой черепа и т.п.), у умственно отсталых детей.
Вводится пирацетам внутрь и парентерально от одного до нескольких месяцев.
Из побочных эффектов иногда отмечаются диспепсические расстройства, нарушения сна.
Аминалон (гаммалон, ганеврин) является препаратом ГАМК, образующейся в ЦНС. ГАМ К выполняет функцию тормозного медиатора, а также играет важную роль в обменных процессах нервной ткани. Последнее проявляется в стимуляции тканевого дыхания (ГАМК выступает в качестве субстрата дыхания или активирует ферменты цикла Креб-са). Метаболическая активность ГАМК и лежит в основе ее психотропного действия. Через гематоэнцефалическии барьер препарат проходит плохо. Однако при органических поражениях мозга проницаемость аминалона через гематоэнцефалическии барьер возрастает.
Важными свойствами аминалона являются его способность повышать мозговой кровоток и напряжение кислорода в тканях мозга, а также умеренная антигипоксическая активность. Кроме того, аминалон обладает небольшой противосудорожной активностью, которая, очевидно, связана с нормализацией содержания ГАМК в тканях мозга и особенно в эпилептогенных очагах.
Аминалон вызывает небольшое снижение артериального давления с некоторой бради-кардией. Гипотензивный эффект наиболее выражен на фоне гипертензии.
При высоком содержании сахара в крови наблюдается гипогликемический эффект. Напротив, при нормальном его уровне аминалон нередко приводит к умеренной гипергликемии (связана с гликогенолизом).
Применяется аналогично пирацетаму в основном при умственной недостаточности, обусловленной нарушением мозгового кровообращения (при атеросклерозе, после инсульта, травмы черепа и т.д.), при алкогольном слабоумии и у умственно отсталых детей. Иногда аминалон используют в комплексной терапии эпилепсии. Гипотензивное действие препарата может использоваться при лечении больных артериальной гипертензией.
Действие препарата развивается постепенно. Курс лечения продолжается несколько месяцев. Вводят аминалон внутрь и внутривенно.
Он хорошо переносится. При длительном применении возможны диспепсические расстройства, нарушения сна, иногда колебания артериального давления.
Фенильное производное ГАМК — препарат фен и бут — обладает компонентами ноотропной и анксиолитической активности.
К группе ноотропов относят также производные ряда витаминных препаратов: пантогам (кальция гомопантотенат) и пиридитол (энцефабол, пиритинол). У пантогама остаток ГАМК включен в структуру пантотеновой кислоты. Пиридитол состоит из остатков 2 молекул пиридоксина (витамин В6), соединенных ди-сульфидным мостиком. Оба препарата оказывают благоприятное влияние на метаболические процессы головного мозга и имеют антигипоксические свойства. К этой же группе можно отнести пикамилон, сочетающий в своей структуре ГАМК и никотиновую кислоту. Обладает ноотропной активностью, улучшает мозговое кровообращение.
В настоящее время проводится широкий поиск ноотропных средств с разными механизмами действия (влияющих на системы ряда медиаторов/модуляторов и соответствующих рецепторов, на функцию ионных каналов и ионные токи, на тканевое дыхание, на синтез белков и их фосфорилирование и др.).

Психостимуляторы повышают настроение, способность к восприятию внешних раздражений, психомоторную активность. Они уменьшают чувство усталости, повышают физическую и умственную работоспособность (особенно при утомлении), временно снижают потребность в сне.
По химической структуре психостимуляторы относятся к следующим группам.
Фенил ал к ил амины
Фенамин
Производные пиперидина
Пиридрол Меридил
Производные сиднонимина
Сиднокарб
Метилксантины
Кофеин
Типичным психостимулятором является фенамин (амфетамина сульфат). Он представляет собой фенилалкиламин, т.е. аналогичен по структуре адреналину и норадрена-лину. К фенамину целиком относится характеристика, данная всей группе психостимулирующих веществ. Механизм возбуждающего действия фенамина объясняют его способностью высвобождать из пресинаптических окончаний норадреналин и дофамин. Выделившиеся катехоламины стимулируют соответствующие рецепторы, имеющиеся в ЦНС. Кроме того, фенамин, по-видимому, несколько уменьшает нейрональный захват норадреналина и дофамина.
Возбуждающий эффект фенамина связывают в основном с его стимулирующим влиянием на восходящую активирующую ретикулярную формацию ствола головного мозга. На ЭЭГ это проявляется десинхронизапией биоэлектрической активности. Однако не исключено, что фенамин возбуждает нейроны коры головного мозга и непосредственно. Кроме того, он стимулирует отдельные образования лимбической системы и угнетает неостриатум.
На выработку и осуществление условных рефлексов фенамин в малых дозах оказывает благоприятное влияние, в больших — угнетает их. При этом важное значение имеет тип нервной системы.
Для фенамина характерно его влияние на пищевой центр, расположенный в гипоталамусе, что приводит к подавлению чувства голода.
Фенамин оказывает прямое стимулирующее влияние на центр дыхания, которое проявляется главным образом на фоне его угнетения. В данном случае фенамин выступает в роли аналептика.
Фенамин действует не только на ЦНС, но и па периферическую иннервацию. Он оказывает опосредованное стимулирующее влияние на а- и в-адренорецепторы. Как уже отмечалось, фенамин относится к симпатомиметикам (вызывает высвобождение норадреналина из варикозных утолщений адренергических волокон). Он оказывает и прямое воздействие на адренорецепторы, по это имеет второстепенное значение. Симпато- и ад-реномиметические свойства фенамина проявляются в основном в повышении артериального давления. В этом отношении фенамин уступает по активности адреналину в 100—150 раз, но его прессорный эффект значительно более продолжителен. Влияние на другие глад-комышечныс органы аналогично адреналину, но выражено в небольшой степени.
Из пищеварительного тракта препарат всасывается хорошо. Быстро проникает через гематоэнцефалический барьер.
При длительном применении фенамин кумулирует, развиваются привыкание к нему и лекарственная зависимость (психическая и физическая).
Применяют фенамин главным образом при невротических субдепрессиях, а также при нарколепсии и аналогичных состояниях, сопровождающихся сонливостью. Кроме того, иногда его используют для повышения работоспособности при утомлении. В этом случае следует учитывать, что стимулирующий эффект фенамина сопровождается большой затратой энергетических ресурсов организма, поэтому последующий полноценный отдых для восстановления сил абсолютно необходим.
Фенамин иногда назначают в качестве аналептика при отравлении веществами наркотического типа действия. Для снижения аппетита применять фенамин нецелесообразно, так как он вызывает возбуждение, повышает артериальное давление и является потенциально опасным препаратом в отношении развития лекарственной зависимости.
При передозировке отмечаются возбуждение, беспокойство, бессонница, тахикардия, иногда нарушение ритма сердечных сокращений. Фенамин противопоказан при атеросклерозе, гипертонической болезни, бессоннице, в старческом возрасте.
В настоящее время фенамин применяют редко (в связи с его способностью вызывать лекарственную зависимость).
Аналогичны фенамину по влиянию на ЦНС производные пиперидина пиридрол (пип-радол) и меридил (метилфенидата гидрохлорид, центедрин). По стимулирующей активности пиридрол не уступает фенамину. Меридил действует менее сильно. Несомненным преимуществом пирилрола и меридила является отсутствие у них нежелательных периферических адреномиметических эффектов. В частности, в отличие от фенамина они практически не влияют на сердечно-сосудистую систему.

Активным психостимулирующим средством является также сиднокарб (ме-зокарб). По химической структуре он относится к группе сиднониминов. Психостимулирующий эффект сиднокарба развивается постепенно и сохраняется длительное время. Эйфории и двигательного возбуждения при этом не наблюдается. Механизм психостимулирующего действия, очевидно, связан с активацией норад-ренергической системы. По сравнению с фенамином у сиднокарба отсутствует выраженный периферический симпатомиметический эффект. Это проявляется в относительно стабильной гемодинамике. Сиднокарб переносится хорошо. При передозировке возможны возбуждение, беспокойство, бессонница, небольшое повышение артериального давления. В вечерние часы сиднокарб принимать не следует, так как это может нарушить сон.
К группе психостимуляторов относится также кофеин (соединение из группы метилксантинов). Это алкалоид, содержащийся в листьях чая (Thea sinensis), a также в семенах кофе (Coffea arabica), какао (Theobroma cacao), колы (Cola acuminata), в других растениях. У кофеина сочетаются психостимулирующие и аналептичес-кие1 свойства. Особенно выражено у него прямое возбуждающее влияние на кору головного мозга. Кофеин стимулирует психическую деятельность, повышает умственную и физическую работоспособность, двигательную активность, укорачивает время реакций. После его приема появляется бодрость, временно устраняются или уменьшаются утомление, сонливость.
Влияние на высшую нервную деятельность в значительной степени зависит от дозы кофеина и типа нервной системы. В малых дозах у кофеина преобладает стимулирующее действие, в больших — угнетающее. При этом следует учитывать, что для слабого типа нервной системы эффект возбуждения достигается введением небольших доз кофеина, тогда как для сильного типа требуются существенно большие дозы.
Аналептическая активность связана с влиянием кофеина на центры продолговатого мозга. Он оказывает прямое стимулирующее действие на дыхательный и сосудодвигательный центры. Возникают учащение и углубление дыхания, что особенно отчетливо проявляется при угнетении центра дыхания. Кроме того, кофеин возбуждает центры блуждающих нервов. На спинной мозг препарат действует только в больших дозах. За счет облегчения межнейронной передачи возбуждения он усиливает спинномозговые рефлексы.
Значительное место в фармакодинамике кофеина занимает его влияние на сердечно-сосудистую систему. Оно складывается из периферических и центральных эффектов. Так, кофеин оказывает прямое стимулирующее влияние на миокард. Однако одновременно возбуждаются центры блуждающих нервов, поэтому конечный эффект зависит от преобладания того или иного влияния. Обычно изменения в деятельности сердца (если они вообще возникают) невелики. В больших дозах кофеин вызывает тахикардию (т.е. преобладает его периферическое действие), иногда аритмии.
Центральный и периферический компоненты в действии кофеина имеются и в отношении сосудистого тонуса. Стимулируя сосудодвигательный центр, кофеин повышает тонус сосудов, а при непосредственном влиянии на гладкие мышцы сосудов снижает их тонус.
Кофеин оказывает неоднозначное влияние на разные сосудистые области. Так, коронарные сосуды чате всего расширяются (особенно если сердечный выброс увеличен). Вместе с тем мозговые сосуды несколько тонизируются. Последнее, по-видимому, объясняет благоприятное влияние кофеина при мигрени. На другие гладкомышечные органы (бронхи, желчные пути) кофеин оказывает умеренное миотропное спазмолитическое действие, на скелетные мышцы — стимулирующее (центральное и прямое).
Еще более сложно изменяется артериальное давление, так как оно зависит от кардиотропных и сосудистых эффектов кофеина. Обычно, если исходное артериальное давление нормальное, кофеин не изменяет или очень незначительно повышает его. Если препарат введен на фоне гипотензии, артериальное давление повышается (нормализуется).
Кофеин повышает основной обмен. Увеличивает гликогенолиз, вызывая гипергликемию. Повышает липолиз (содержание свободных жирных кислот в плазме увеличивается). В больших дозах вызывает высвобождение адреналина из мозгового вещества надпочечников.
Наблюдаемые при применении кофеина центральные эффекты, влияние на гладкие и поперечнополосатые мышцы, изменение обмена веществ ряд авторов связывают с накоплением цАМФ. Происходит это, по-видимому, частично в результате угнетения фосфодиэстеразы и нарушения в связи с этим процесса распада цАМФ. В большей степени кофеин ингибирует фосфодиэстеразу мозга и сердца, однако это проявляется только при очень высоких его концентрациях,
превышающих терапевтические. За последние годы накопились данные, подтверждающие, что более важным компонентом действия метилксантинов (кофеина, теофиллина) является их антагонизм с аденозином. Важно отметить, что это наблюдается при терапевтических концентрациях метилксантинов. В пользу такой точки зрения свидетельствует и то, что метилксантины и аденозин вызывают противоположно направленные эффекты. Кроме того, было показано, что отмеченные эффекты аденозина устраняются метилксантинами, которые блокируют аденозиновые А,- и А2-рецепторы (являются конкурентными антагонистами аденозина).
Под влиянием кофеина повышается секреция желез желудка, и это может быть использовано с диагностической целью. Применение кофеина при патологии желудка (гастрит, язвенная болезнь, опухоли) помогает отдифференцировать функциональные нарушения от органических.
В небольшой степени кофеин повышает диурез, что связано с угнетением процесса реабсорбции в проксимальных и дистальных почечных канальцах ионов натрия и воды. Кроме того, кофеин расширяет сосуды почек и увеличивает фильтрацию в почечных клубочках.
Кофеин и особенно его водорастворимые соли хорошо всасываются из кишечника (в том числе из толстой кишки). Основная его часть подвергается биотрансформации (деметилируется, окисляется). Около 10% кофеина выделяется почками в неизмененном виде.
При длительном применении кофеина развивается маловыраженное привыкание. Возможно возникновение психической зависимости (теизм).
Применяют кофеин для стимуляции психической деятельности, при утомлении, мигрени, гипотензии. Он входит в состав многих комбинированных препаратов в сочетании с ненаркотическими анальгетиками (таблетки «Цитрамон-П» и др.) и алкалоидами спорыньи (таблетки «Кофетамин»).
Побочные эффекты проявляются в виде тошноты, рвоты, беспокойства, возбуждения, бессонницы, тахикардии, сердечных аритмий.
Кофеин противопоказан при выраженной артериальной гипертензии, атеросклерозе, нарушении сна, глаукоме.

К седативным средствам относятся соли брома (бромиды), препараты валерианы, препараты пустырника. Все они обладают умеренным успокаивающим эффектом.
Из солей брома наиболее часто применяют натрия бромид и калия бромид. Основное их действие связывают с усилением процессов торможения в коре головного мозга. Эффект бромидов зависит от типа нервной системы и ее функционального состояния. В эксперименте показано, что для получения одинакового эффекта животным со слабым типом нервной системы необходимы меньшие дозы, чем при сильном ее типе. Такая же зависимость наблюдается и у людей. Наиболее отчетливо проявляется действие бромидов при неврозах. Бромиды обладают противоэпилептическими свойствами, но значительно уступают по активности другим препаратам, применяемым при эпилепсии.
Из пищеварительного тракта соли брома всасываются хорошо. Распределяются в организме аналогично хлоридам (главным образом экстрацеллюлярно). Выделяются в основном почками в течение длительного времени. Снижение содержания брома в плазме крови на 50% происходит примерно через 12 дней. Следы брома обнаруживаются через 1 мес и более. Помимо почек, выведение бромидов осуществляется также кишечником, потовыми и молочными железами.
Применяют бромиды при неврозах, повышенной раздражительности, бессоннице. Как противоэпилептические средства они используются очень редко (в случае неэффективности основных препаратов или в качестве одного из компонентов при комбинированном лечении).
В связи с медленным выведением из организма бромиды кумулируют и могут быть причиной хронического отравления — бромизма. Проявляется это обшей заторможенностью, апатией, нарушением памяти; типичны кожные поражения (аспе bromica). Раздражающее действие бромидов приводит к воспалению слизистых оболочек, что сопровождается кашлем, насморком, конъюнктивитом, диареей.
Лечение бромизма заключается в прекращении приема солей брома и ускорении выведения их из организма. Экскрецию бромидов с мочой можно повысить путем назначения больших количеств натрия хлорида, обильного питья, а также мочегонных средств (салуретиков).
Широко используют в качестве успокаивающих средств препараты валерианы (настой, настойка, экстракт). Получают их из корневища и корней валерианы лекарственной (Valeriana officinalis), которые содержат эфирное масло (эфир бор-неола и изовалериановой кислоты), валериановую кислоту, борнеол, органические кислоты, некоторые алкалоиды, дубильные вещества.
Седативными свойствами обладают также препараты травы пустырника (настой, настойка), изготовляемые из пустырника пятилопастного (Leonurus quinquelobatus) и пустырника сердечного (Leonurus cardiaca). Они содержат эфирное масло, алкалоиды, сапонины, дубильные вещества. По показаниям к применению препараты травы пустырника аналогичны препаратам валерианы.

Основным для этих веществ является анксиолитический (транквилизирующий) эффект. Проявляется он в уменьшении внутреннего напряжения, устранении беспокойства, тревоги, страха. Кроме того, большинство анксиолитиков оказывают седативное действие. Применяют анксиолитики главным образом при невротических и неврозоподобных (реактивных) состояниях. На вегетативную иннервацию большинство препаратов (за исключением амизила) не влияют; анксиолитики не вызывают экстрапирамидных нарушений.
Анксиолитики представлены следующими группами препаратов:
1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и др.).
2. Агонисты серотониновых рецепторов (буспирон).
3. Вещества разного типа действия (амизил и др.).
Наиболее широко применяется первая группа веществ. По химическому строению эти препараты являются производными бензодиазепина.
Классифицируют бензодиазепиновые анксиолитики по продолжительности действия. При этом учитывается общая продолжительность эффекта как основного препарата, так и его активных метаболитов, образующихся в организме.
Выделяют следующие группы:
1. Длительного действия (t|/2 = 24—48 ч)
Феназепам Диазепам (сибазон, седуксен, валиум) Хлордиазепоксид (хлозепид, элениум)
2. Средней продолжительности действия (t|/2= 6—24 ч)
Нозепам (оксазепам, тазепам)
Лоразепам Альпразолам
3. Короткого действия (t1/2 < 6 ч)
Мидазолам (дормикум)
Для бензодиазепиновых препаратов характерны следующие эффекты:
• анксиолитический,
• седативный,
• снотворный,
• мышечно-расслабляющий,
• противосудорожный,
• амнестический.
Приведенные бензодиазепины обладают выраженными анксиолитическим и седативным свойствами. Уменьшая эмоциональное напряжение, они также способствуют наступлению сна. Психотропное действие этих препаратов в основном связывают с их влиянием на лимбическую систему. Так, показано, что бензодиазепины в большей степени снижают спонтанную активность нейронов гиппокампа, чем гипоталамуса и ретикулярной формации ствола головного мозга. Они подавляют импульсное последействие в лимбическои системе, а также в гипоталамусе. По-видимому, некоторое значение имеет и угнетающее влияние на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга, так как бензодиазепины подавляют реакцию активации ЭЭГ, возникающую в ответ на раздражение ретикулярной формации.
Механизм действия бензодиазепинов связан с тем, что они являются агонис-тами бензодиазепиновых рецепторов, которые тесно связаны с ГАМКд-рецепто-рами. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов наблюдается аллостери-ческая активация ГАМКд-рецепторов. Поэтому взаимодействие бензодиазепинов с одноименными рецепторами проявляется в виде ГАМК-миметического эффекта (рис. 11.3).

Рис. 11.3. Локализация действия модуляторов ГАМКд-рецепторов и их антагониста флумазе-нила.
БД - бензодиазепиновое соединение с ГАМК-миметической активностью; М - эндогенный модулятор (типа DBI: Diazepam binding inhibitor - ингибитор связывания диазепама). Плюс - стимулирующее (активирующее) действие, минус - угнетающее.

При этом повышается частота открывания каналов для ионов С\~, что увеличивает входящий ток О". Возникают гиперполяризация мембраны и угнетение нейрональной активности.
Одним из наиболее эффективных анксиолитиков является феназепам. По анксиолитическому и снотворному действию он превосходит диазепам.
Выделяют бензодиазепины с выраженным анксиолитическим действием и отсутствующим или минимальным седативно-гипнотическим эффектом. Такие препараты иногда обозначают как «дневные анксиолитики (транквилизаторы)». К их числу может быть отнесен мезапам (рудотель).
Бензодиазепины вызывают миорелаксацию, причиной которой являются угнетение спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспи-нальной регуляции (такие вещества относят к числу центральных миорелаксан-тов). Бензодиазепины обладают противосудорожной активностью. В больших дозах могут вызывать амнезию. Потенцируют угнетающее влияние на ЦНС веществ с наркотическим типом действия. На вегетативную иннервацию они не влияют (м-холиноблокирующие, ганглиоблокирующие и адреноблокирующие свойства у них отсутствуют). Артериальное давление в обычных терапевтических дозах не изменяют.
Являясь липофильными соединениями, бензодиазепины легко проникают через гематоэнцефалический и другие биологические барьеры. Хорошо всасываются из пищеварительного тракта, в основном из двенадцатиперстной кишки. Быстрее всего абсорбируется диазепам, более медленно - нозепам, лоразепам; промежуточное положение занимают альпразолам, мидазолам.
В организме бензодиазепины подвергаются биотрансформации. Некоторые метаболиты обладают выраженным и продолжительным анксиолитическим эффектом . В качестве примера может быть назван метаболит хлордиазе-поксида и диазепама - N-дезметилдиазепам (нордиазепам), снижение содержания которого в плазме на 50% (t1/2) происходит в диапазоне 40—200 ч (табл. 11.3).
Большая часть бензодиазепинов и их метаболитов связывается с белками плазмы (70—90%). Кроме того, за счет липофильности значительные количества препаратов депонируются в жировой ткани.
Метаболиты, конъюгаты (глюкурониды) и небольшие количества препаратов в неизмененном виде выводятся в основном почками, частично — кишечником.
Переносятся бензодиазепины хорошо. Тем не менее при их применении могут наблюдаться побочные эффекты: сонливость, замедленные двигательные реакции, нарушение памяти, слабость, диплопия, головная боль, тошнота, нарушение менструального цикла, снижение половой потенции, кожные высыпания. При длительном приеме бензодиазепинов (порядка 6 мес) развивается привыкание, возможно возникновение лекарственной зависимости (психической и физической). Синдром отмены протекает менее тягостно, чем в случае развития физической зависимости к барбитуратам.
Специфическим антагонистом бензодиазепинов является флумазенил. Он блокирует бензодиазепиновые рецепторы и устраняет полностью или уменьшает выраженность большинства центральных эффектов бензодиазепиновых анк-сиолитиков.
Обычно флумазенил используют для устранения остаточных эффектов бензодиазепинов (например, при их применении в хирургической практике или при диагностических процедурах), а также при их передозировке или остром отравлении. Есть данные о положительном действии флумазенила при печеночной энцефалопатии, однако это требует более тщательного изучения.
Вводят препарат обычно внутривенно, так как при приеме внутрь большая его часть метаболизируется при первом прохождении через печеночный барьер. Действует флумазенил кратковременно — 30—60 мин, поэтому при необходимости его вводят повторно.
К агонистам (частичным) серотониновых рецепторов относится буспирон. По химическому строению он является азаспиродекандионом. Обладает высоким аффинитетом к серотониновым рецепторам головного мозга подтипа 5-НТ1Д.

По имеющимся данным, последние относятся к соматодендритным ауторецеп-торам. Их стимуляция сопровождается аутоингибируюшим эффектом, что приводит к снижению активности нейронов ядра шва, уменьшению синтеза и высвобождения серотонина. Кроме того, буспирон связывается с дофаминовыми рецепторами. С бензодиазепиновыми рецепторами не взаимодействует, ГАМК-миметический эффект отсутствует. Обладает достаточно выраженной анксио-литической активностью. Эффект при его применении развивается медленно (в течение 1—2 нед). У препарата отсутствует седативное, снотворное, противо-судорожное и мышечно-расслабляюшее действие. По имеющимся данным, у буспирона мало выражена способность вызывать привыкание и лекарственную зависимость.
Всасывается из желудочно-кишечного тракта хорошо, но большая часть инак-тивируется в печени (биодоступность соответствует примерно 4%). В значительной степени (95%) буспирон связывается с белками плазмы. Снижение содержания буспирона в плазме крови на 50% происходит в течение 4—8 ч. Интенсивно метаболизируется в печени (более 90%); выделяются метаболиты почками.
Переносится препарат хорошо. Из побочных эффектов иногда отмечаются нервозность, головокружение, головная боль, парестезии, тошнота, диарея.
К группе анксиолитиков разного типа действия относятся препараты, различающиеся как по химическому строению, так и по механизму действия.
Существенно отличается от рассмотренных групп производное дифенилметана ами-зил (бенактизин). Он относится к группе центральных холиноблокаторов. Его седативное действие, очевидно, в определенной степени связано с угнетением м-холинорецепто-ров ретикулярной формации головного мозга. Об этом свидетельствует способность амизила устранять реакцию активации ЭЭГ, вызванную холиномиметиками. По данным ЭЭГ, амизил оказывает синхронизирующее влияние: возникают высоковольтные медленные колебания.
Амизил усиливает действие веществ наркотического типа и опиоидных анальгетиков. Обладает противосудорожной активностью. Подавляет кашлевой рефлекс.
Для амизила характерно также периферическое м-холиноблокирующее действие (менее выражено, чем влияние на центральные м-холинорецепторы). Вследствие этого он уменьшает спазмы гладких мышц, расширяет зрачки, угнетает секрецию желез. Кроме того, у амизила имеются анестезирующее и противогистаминное свойства.
Из кишечника амизил всасывается хорошо. Действует в течение нескольких часов. Выделяется с мочой.
Побочные эффекты связаны главным образом с его атропиноподобным действием (сухость в полости рта, тахикардия, расширение зрачков и др.). Препарат противопоказан при глаукоме.
К анксиолитикам относятся также триоксазин, оксилидин (бензоклидина гидрохлорид) и ряд других препаратов.
Анксиолитические свойства обнаружены и у в-адреноблокаторов.
Препараты этой группы применяют главным образом при неврозах и неврозо-подобных состояниях. Их назначают для премедикации перед проведением хирургических вмешательств. Они широко используются при бессоннице. Бензо-диазепины эффективны при эпилептическом статусе (вводят внутривенно), неврологических нарушениях, сопровождающихся гипертонусом скелетных мышц. Пациентам, профессии которых требуют особого внимания и быстрых реакций (например, водителям транспорта), назначать бензодиазепины амбула-торно не следует.
Поиск новых препаратов направлен на создание более избирательно действующих анксиолитиков, влияющих на разные медиаторные системы и по возможности лишенных побочных эффектов. В этом отношении представляют интерес антагонисты холецистокинина; вещества, влияющие на разные подтипы серото-ниновых рецепторов и прочие звенья серотонинергической системы; вещества, взаимодействующие с рецепторами возбуждающих аминокислот и др.

Соли лития в основном используют для лечения и профилактики маний (схема 11.1).

Механизм действия лития неясен. Одна из возможностей связана с его влиянием на токи Na+. Являясь одновалентным катионом, Li+ через быстрые натриевые каналы проходит внутрь клетки, где частично замещает Na+. Однако кинетика ионов лития отличается от таковой ионов натрия. Li+ более медленно выходит из клеток и нарушает скорость обмена вне- и внутриклеточных ионов натрия, а также распределение К+, что может сказываться на процессе деполяризации. Не исключено и влияние ионов лития на обмен моноаминов. Так, имеются данные, что литий уменьшает высвобождение норадреналина и дофамина.
Кроме того, показано, что литий влияет на вторичные передатчики. Установлено, что он блокирует фосфоинозитольный путь и уменьшает образование инози-толтрифосфата и диацилглицерола. Последние, как известно, являются вторичными передатчиками для системы б-адренорецепторов и м-холинорецепторов. Имеются также данные о том, что литий может уменьшать содержание и другого вторичного передатчика — цАМФ (очевидно, за счет ингибирования аденилатциклазы).
При энтеральном введении соли лития хорошо всасываются из тонкой кишки. Распределяются в организме довольно равномерно. Проникают через гемато-энцефалический барьер, хотя и медленно. В спинномозговой жидкости лития содержится в 2 раза меньше, чем в плазме крови. Выделяется литий почками путем фильтрации, 4/5 его реабсорбируется.
Содержание лития в плазме уменьшается на 50% примерно через 24 ч. Скорость его элиминации можно незначительно увеличить повышением в диете содержания натрия хлорида. При уменьшении введения натрия хлорида или избыточном его выведении литий задерживается в организме, и это может привести к интоксикации (например, при применении мочегонных средств, способствующих выведению ионов натрия, а также при бессолевой диете). Следует учитывать, что в определенных количествах ионы лития в период лактации выделяются молочными железами, что может вызвать интоксикацию ребенка.
В медицинской практике применяют различные соли лития (карбонат, хлорид, йодид, ацетат, цитрат). Наиболее распространенным препаратом является лития карбонат (Li2C03). Вводят его только энтерально.
Как уже отмечалось, одно из важнейших показаний к применению солей лития — лечение маний. От антипсихотических средств соли лития отличаются более медленным развитием эффекта (2—3 нед), более избирательным действием в отношении маний, отсутствием выраженного седативного эффекта (не вызывают у больных вялости, апатичности).
Большое значение имеет эффективность солей лития для профилактики маний, а также депрессий (при маниакально-депрессивном психозе).
Следует учитывать малую терапевтическую широту солей лития (терапевтический индекс соответствует 2—3). Поэтому при применении солей лития необходим регулярный контроль их содержания в крови (оно не должно превышать 1,6 мэкв/л).
Применение солей лития может сопровождаться различными побочными эффектами: диспепсическими расстройствами, мышечной слабостью, тремором, полиурией, жаждой. Иногда развивается нетоксический зоб. Соли лития противопоказаны при нарушении выделительной функции почек, при дисфункции щитовидной железы. Следует с осторожностью применять соли лития при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, холецистите.
Острое отравление солями лития проявляется рвотой, диареей, атаксией, дизартрией, судорогами. В тяжелых случаях развивается кома с возможным смертельным исходом. Лечение острых отравлений направлено на ускорение выведения лития из организма. С этой целью назначают осмотические диуретики, натрия гидрокарбонат, а при необходимости прибегают к гемодиализу.
Для профилактики развития маниакально-депрессивных состояний применяют также противоэпилептические препараты карбамазепин, натрия валь-проат, габапентин.

При лечении маний могут быть использованы антипсихотические средства и соли лития. Антипсихотические средства эффективны не только при маниях, но и вообще при ажитированных состояниях различного происхождения. Их действие проявляется в общем угнетении, апатичности и сонливости. Соли лития действуют более специфично. Они оказывают фармакотерапевтическое действие при маниях, нормализуя в той или иной степени психическое состояние, но не вызывают общей заторможенности. Может наблюдаться лишь маловыра-женный седативный эффект.