Из стимуляторов эритропоэза, применяемых при гипохромной анемии, основную роль играют препараты железа.
Основой развития гипохромной анемии является недостаточная продукция гемоглобина эритробластами костного мозга в связи с дефицитом железа или с нарушением его метаболизма.
Железо содержится в организме в количестве 2—5 г. Основная его часть (2/3) входит в состав гемоглобина. Остальная часть находится в тканевых депо (в костном мозге, печени, селезенке). Железо входит также в состав миоглобина и ряда ферментов.
Из желудочно-кишечного тракта всасывается только ионизированное железо, причем лучше всего в виде двухвалентного иона. В связи с этим наличие хлористоводородной кислоты (переводит молекулярное железо в ионизированную форму) и аскорбиновой кислоты (восстанавливает трехвалентное железо в двухвалентное) способствует всасыванию железа из пищеварительного тракта. Всасывание происходит главным образом в тонкой кишке (особенно в двенадцатиперстной кишке) за счет активного транспорта и, возможно, путем диффузии. Содержащийся в слизистой оболочке кишечника белок апо-ферритин связывает часть всасывающегося железа, образуя с ним комплекс — ферритин. После прохождения кишечного барьера железо в сыворотке крови
вступает в связь с в,-глобулином - трансферрином. В виде комплекса с трансферрином железо поступает к различным тканям, где вновь высвобождается. В костном мозге оно включается в построение гемоглобина. Что касается тканевых депо, то в них железо находится в связанном состоянии (в виде ферритина или гемосидерина).
Интенсивность всасывания железа в значительной степени зависит от степени насыщения им белков, участвующих в его транспорте и депонировании (апоферритина слизистой оболочки кишечника, трансферрина плазмы крови, апо-ферритина тканевых депо).
Выводится железо пищеварительным трактом (невсосавшаяся часть; с эпителием слизистой оболочки, который подвергается десквамации; с желчью), почками и потовыми железами.
Применяют препараты железа при железодефицитной гипохромной анемии (например, при хронических кровотечениях, нарушениях всасывания железа, при беременности). Внутрь назначают железа закисного сульфат (FeS04-7H20).
Принимают этот препарат в таком виде, чтобы избежать контакта железа с полостью рта (например, в капсулах, драже с соответствующим покрытием). Такая необходимость обусловлена тем, что при взаимодействии железа с сероводородом (образуется при кариесе зубов и других заболеваниях полости рта) выделяется сульфид железа, который окрашивает зубы в черный цвет.
Применяют также комбинированные препараты железа, например драже «Ферроплекс» (содержит железа закисного сульфат и кислоту аскорбиновую), ферамид (комплексное соединение железа с никотинамидом). Создан также препарат пролонгированного действия ферро-градумет (таблетки, покрытые оболочкой и содержащие железа закисного сульфат в полимерной губкообразной массе — градумете; последняя обеспечивает постепенное всасывание железа).
Препараты железа могут приводить к развитию запора. Объясняется это свя-зыванием сероводорода кишечника, который является физиологическим стимулятором его моторики.
Если всасывание железа из пищеварительного тракта нарушено, используют препараты для парентерального введения, например ферковен (содержит железа сахарат, кобальта глюконат и раствор углеводов), феррум Лек (комплекс железа с мальтозой для внутримышечного введения и железа сахарат для внутривенного введения) и др. При передозировке ферковена появляются гиперемия кожи лица, щей, боли в пояснице, ощущение сдавления в области груди. Введение анальгетиков и атропина сульфата устраняет эти явления.
При гипохромной анемии применяют также некоторые препараты кобальта. Одним из них является коамид. По химической структуре представляет собой комплексное соединение кобальта с амидом никотиновой кислоты. Кобальт стимулирует эритропоэз и способствует усвоению железа для образования гемоглобина. Вводят коамид подкожно.
За последние годы арсенал противоанемических средств пополнился человеческим рекомбинантным эритропоэтином, являющимся фактором роста, регулирующим эритропоэз. По химической структуре это глико-протеин. В организме эритропоэтин в основном образуется в перитубулярных интерстициальных клетках почек (90%) и в печени (10%). Стимулирует пролиферацию и дифференцировку красных кровяных клеток. Соответствующие препараты выпускаются под названием эпоэтин альфа (эпоген, эпрекс) и эпоэтин бета (рекормон).
Применяют их при анемии, связанной с хронической недостаточностью почек, с ревматоидным артритом, злокачественными опухолями, СП ИДом, при анемии у недоношенных детей.
Эффект развивается через 1—2 нед, нормализация кроветворения наступает через 8—12 нед. Если имеется дефицит железа, эпоэтин следует применять с препаратами железа. Вводят препарат внутривенно и подкожно (в пищеварительном тракте он разрушается). t|/2 = 9,3 ч. Переносится хорошо. Из побочных эффектов возможны головная боль, артралгия, гиперкалиемия.
При гиперхромной анемии применяют цианокобаламин и кислоту фолиевую, участвующие в синтезе нуклеиновых кислот.
Цианокобаламин (витамин В|2) назначают при злокачественной (перници-озной) анемии.
При дефиците иианокобаламина эритропоэз протекает по мегалобластическому типу: эритробласт —> гиперхромный мегалобласт —> мегалоцит.
Возникновение пернициозной анемии связано с нарушением всасывания цианокобаламина, поскольку у таких больных отсутствует внутренний фактор Касла (по химической структуре — гликопротеин). В обычных условиях он вырабатывается слизистой оболочкой желудка и обеспечивает всасывание цианокобаламина в тонкой кишке.
Цианокобаламин при злокачественной анемии нормализует картину крови, а также устраняет или ослабляет неврологические нарушения и поражения слизистой оболочки языка. Ахлоргидрия желудочного сока сохраняется.
Кислоту фолиевую (витамин Вс) назначают при макроцитарной анемии.
При дефиците кислоты фолиевой образуются макроциты: эритробласт -» гиперхромный макронормобласт -> макроцит.
В организме кислота фолиевая превращается в фолиниевую, которая и обладает физиологической активностью.
Кислоту фолиевую используют при алиментарной и медикаментозной макро-цитарной анемии, спру, анемии беременных. Для лечения злокачественной анемии кислоту фолиевую отдельно не назначают, так как она не только не устраняет патологические изменения со стороны нервной системы, но даже усиливает их. Нормализуется лишь картина крови. В связи с этим при злокачественной анемии кислота фолиевая комбинируется с цианокобаламином.
Средства, угнетающие эритропоэз, используют при полицитемии (эрит-ремии). Одним из таких средств является раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32 (Na2H32P04). Применение ею приводит к снижению числа эритроцитов, тромбоцитов. Вводят препарат внутрь или внутривенно. Дозируют в милликюри (мКи).
Повреждение нейронов при ишемии мозга обусловлено многими причинами: нарушением метаболизма, развитием ацидоза, изменением в высвобождении медиаторов (глутамата и др.), быстрым вхождением избыточных количеств ионов кальция в клетки, выделением свободных радикалов, протеолизом и т.д. Поэтому принципы действия нейропротекторных средств могут быть весьма разнообразны.
К веществам, которые подавляют метаболизм и повышают устойчивость мозговой ткани к гипоксии, относятся барбитураты. Натрия оксибутират также обладает антигипоксической активностью. Привлекают внимание и вещества, которые блокируют эффекты возбуждающих аминокислот, например антагонисты NMDA-pe-цепторов — дизоцилпин (МК 801) и др. В этом же аспекте испытывают противо-эпилептическое средство ламотриджин — блокатор натриевых каналов, который одновременно уменьшает высвобождение возбуждающих аминокислот. Однако эти и ряд других групп веществ находятся в стадии исследования; пока нет единого мнения о показаниях к их использованию при ишемии мозга. Как уже отмечалось, многие препараты группы ГАМ К оказывают благоприятное влияние на обменные процессы в нервной ткани (аминалон, пикамилон и др.). Они улучшают также мозговое кровообращение. Отчетливые результаты получены и для блокаторов кальциевых каналов L-типа нимодипина, циннаризина, флунаризина. Эти препараты блокируют потенциалзависимые кальциевые каналы и уменьшают вхождение избыточных количеств ионов кальция внутрь нейронов, что может обеспечить ней-ропротекторный эффект. Кроме того, они расширяют мозговые сосуды и, улучшая оксигенацию нервной ткани, могут способствовать нормализации метаболизма. Так, судя по имеющимся данным, нимодипин уменьшает риск развития ишемии и способствует восстановлению нарушенных после субарахноидального кровоизлияния функций нейронов. Есть основания полагать, что и винпоцетин, оказывающий положительное влияние на метаболизм мозговой ткани, обладает нейропротек-торным эффектом, но это требует дополнительных исследований. Таким образом, большинство применяемых препаратов, эффективных при ишемии мозга, сочетают нейропротекторное и сосудорасширяющее действие. Лишь барбитураты, натрия оксибутират и ряд других средств для общего наркоза могут оказывать только нейропротекторное действие, обусловленное влиянием на метаболизм мозга.
При ишемических нарушениях мозгового кровообращения применяют также комбинированный препарат и нстенон1. Он улучшает мозговое кровообращение, стимулирует ЦНС, активирует обмен веществ в нервной ткани при ее ишемии.
В целом успехи в области фармакотерапии нарушений мозгового кровообращения относительно скромны. Однако важность проблемы заставляет вести интенсивные поиски новых эффективных препаратов.
В цереброваскулярной патологии особое место занимает мигрень, имеющая широкое распространение. Связана она с дисфункцией вазомоторной регуляции. Чаще возникает у женщин (около 75% случаев). Проявляется мигрень периодическими приступами односторонней пульсирующей головной боли, которая часто сопровождается тошнотой, рвотой, зрительными и слуховыми нарушениями, светобоязнью, парестезией, слабостью скелетных мышц и другой симптоматикой. Приступы могут повторяться в течение многих лет. Продолжительность каждого приступа 4—72 ч. Периодичность в среднем 1—4 раза в месяц.
Механизм развития мигрени остается невыясненным. Обсуждается значение генетических факторов, нейрогенных и сосудистых нарушений, транссудации плазмы в периваскулярные ткани. Однако какой механизм первичен, пока неизвестно. Тем не менее обшепризнана важная роль в патогенезе мигрени серотони-нергической системы.
Серотонин играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса и функций центральной и периферической нервной системы. Он вызывает вазоконстрик-цию крупных сосудов — артерий и вен (за счет влияния на серотониновые 5-НТ2д-рецепторы). Вместе с тем, стимулируя 5-НТ^рецепторы, серотонин расширяет периферические и суживает мозговые сосуды. Существенное влияние оказывает серотонин на микроциркуляцию. Он расширяет артериолы и спазмирует венулы, что приводит к увеличению давления в капиллярах. Кроме того, серотонин повышает проницаемость капилляров для белковых молекул, в результате чего увеличивается поступление жидкости в окружающие ткани.
В ЦНС серотонин влияет на пост- и пресинаптические рецепторы. На одни нейроны он оказывает стимулирующее воздействие, на другие — угнетающее. Действуя на серотониновые пресинаптические рецепторы (5-НТ|В, 5-HT|D), он угнетает высвобождение серотонина. Кроме того, серотониновые рецепторы (5-НТ5) обнаружены на чувствительных окончаниях нейронов, участвующих в восприятии боли.
Основная идея создания серотонинергических средств, эффективных при мигрени, заключается в синтезе веществ, избирательно действующих на те подтипы серотониновых рецепторов, которые играют основную роль в патогенезе мигрени. В настоящее время считают, что к таковым следует отнести 5-НТ|Г)- и 5-НТ1В-рецепторы. Получен первый агонист этих рецепторов — суматриптан — высокоэффективный препарат для купирования острых приступов мигрени.
Средства, используемые при мигрени, подразделяют на две группы.
/. Средства для купирования острых приступов мигрени
• Алкалоиды спорыньи и ее производные Эрготамин Дигидроэрготамин (дигидергот)
• Производные индола Суматриптан (имигран)
• Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики — нестероидные про
тивовоспалительные средства
Парацетамол Кислота ацетилсалициловая Напроксен Индометацин Ибупрофен
• Противорвотные средства (вспомогательные средства)
Метоклопрамид
//. Средства для профилактики приступов мигрени
• в-Адреноблокаторы
Анаприлин Атенолол Метопролол
• Трициклические соединения Пизотифен (сандомигран)
• Производные лизергиновой кислоты Метисергид (лизерил)
• Нестероидные противовоспалительные средства Напроксен
•Трициклические антидепрессанты Амитриптилин
• Противоэпилептические средства
Карбамазепин Клоназепам
Профилактика и лечение мигрени требуют индивидуального подбора наиболее эффективных препаратов.
Для купирования приступов мигрени издавна пользуются алкалоидами спорыньи и ихдигидрированными производными (см. главы 15 и 4.2). Наиболее эффективен эрготамин. Он является частичным агонистом серотониновых рецепторов. Неизбирательно блокирует 5-НТ]А |Г)-рецепторы. Кроме того, оказывает сс-адреноблокирующее действие. В больших концентрациях угнетает и дофаминовые рецепторы. Возможно, эффективность эрготамина при мигрени связана с его вазоконстрикторным действием и уменьшением амплитуды пульсовых колебаний мозговых сосудов. Высказывается также предположение, что эрготамин снижает транссудацию плазмы через капилляры в твердой мозговой оболочке. Вводят препарат внутрь, под язык и ректально.
Для быстрого купирования приступа мигрени предложено интраназальное введение дигидроэрготамина мезилата в виде аэрозоли (дигидергот назальный спрей). Дигидроэрготамин является агонистом серотониновых рецепторов (особенно подтипа 5-НТш). Кроме того, он оказывает выраженное а-адренобло-кирующее действие. Спастическое влияние на периферические сосуды незначительное. Терапевтический эффект развивается быстро. Максимальная концентрация в плазме крови определяется примерно через 45 мин. Биодоступность около 40%. Продолжительность действия 10—12 ч. Возможные побочные эффекты тошнота, рвота, парестезии, загрудинные боли, ощущение заложенности носа и др. Для профилактики мигрени препарат не используют.
Избирательно действующим агонистом серотониновых 5-НТ1|:)-рецепторов является суматриптан (имигран). Этому подтипу серотониновых рецепторов придается основное значение в развитии пейрососудистых нарушений при мигрени. Подтип 5-НТ|В-рецепторов примерно в 5 раз менее чувствителен к су-матриптану (прочие подтипы 5-НТ^рецепторов еще менее чувствительны). На серотониновые 5-НТ2 5-рецепторы, на адрено-, холино-, дофаминовые, ГАМК-, бензодиазепиновые рецепторы не влияет.
Эффективность препарата при мигрени обусловлена вазоконстрикцией мозговых сосудов (связана с функцией 5-НТ^рецепюров; в других сосудистых областях сужение сосудов обусловлено стимуляцией 5-НТ2-реиепторов). Кроме того, суматриптан, действуя на пресинаптические рецепторы, уменьшает высвобождение серотонина, а также других медиаторов. Если это происходит в пе-риваскулярном пространстве, то снижение высвобождения ряда нейромедиа-торов может быть одной из причин уменьшения болевых ощущений. Вводят суматриптан внутрь, подкожно и интраназально. При энтеральном пути биодоступность его невысокая (около 14%), при подкожном - примерно 97%. При энтеральном введении эффект развивается через 30 мин, при подкожном — через 10 мин. Частично препарат связывается с белками (15—20%); t ~ 2 ч. Обшая продолжительность действия менее 12 ч. Метаболизируется в печени. Выделяются метаболиты почками.
Применяют препарат только для купирования приступов мигрени. С профилактической целью не используют.
Из побочных эффектов наиболее серьезным является способность суматрип-тана вызывать спазм коронарных сосудов. Поэтому не рекомендуется назначать его при ишемической болезни сердца и при возможности развития коронароспа-стических явлений. Отмечаются также тошнота, рвота, нарушение вкуса, головокружение, утомляемость, ощущение жара и др.
Один из известных препаратов, рекомендованных для профилактики мигрени, — метисергид. Он является антагонистом серотониновых 5-НТ2-рецепторов (в некоторых сосудах и отделах ЦНС действует как частичный агонист). Эффективен у большого процента больных. Однако использование его ограничено, так как при длительном применении (более 5—6 нед) он может вызывать недостаточность почек, ретроперитонеальный фиброз. Отмечены и другие побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея.
Остальные препараты, приведенные в классификации, представлены в соответствующих разделах.
Фармакологическая регуляция мозгового кровообращения относится к числу важнейших проблем медицины. Это определяется тем, что острые и хронические нарушения кровоснабжения мозга являются одной из главных причин смертности и инвалидизации населения.
В цереброваскулярной патологии основное место занимают ишемические поражения мозга, в том числе ишемический инсульт. Учитывая, что по сравнению с другими тканями мозг наиболее чувствителен к ишемии, при ее возникновении необходимо принимать экстренные меры к устранению или уменьшению нарушений кровоснабжения мозга.
Патология мозгового кровообращения может быть связана с функциональными и органическими нарушениями (спазм сосудов, эмболии, тромбоз, атеросклероз сосудов, геморрагии).
В большинстве случаев причиной ишемических инсультов является атеросклеротическое поражение сосудов, особенно стеноз сонных и позвоночных артерий. При таких состояниях в качестве средств профилактики возможного инсульта рекомендуются антиагреганты (кислота ацетилсалициловая, тиклопидин, клопидогрел).
Нередкой формой острого нарушения мозгового кровообращения являются субарахноидальные и внутримозговые кровоизлияния. К причинам развития геморрагических инсультов относятся артериальная гинертензия, наличие аневризм, особенно микроаневризм, а также ангиом. Следует учитывать, что и при геморрагическом инсульте выражены вазоконстрикторные реакции. Один из путей лечения таких больных — хирургическое удаление гематомы (если оно показано и возможно).
Частыми причинами ишемического инсульта являются эмболы и тромбы, закупоривающие отдельные ветви мозговых сосудов. Для предупреждения таких состояний и их рецидивов обычно используют антикоагулянты прямого и непрямого действия (гепарин, препараты низкомолекулярного гепарина, варфарин, синкумар, фенилин).
Преходящее нарушение мозгового кровообращения (транзиторные ишемические атаки) может быть связано со спазмом мозговых сосудов. И в данном случае в качестве профилактической меры целесообразно использование антиагрегантов и антикоагулянтов. Однако обе группы препаратов противопоказаны при кровоизлияниях или при возможности их возникновения. Кроме того, целесообразно применение препаратов, понижающих тонус мозговых сосудов.
При стойкой и выраженной ишемии развивается некроз мозговой ткани.
Помимо острых повреждений мозга, связанных с его ишемией, часто отмечается и хроническая недостаточность мозгового кровообращения. При этом страдают память, интеллектуальная и психическая сферы, поведенческие и моторные реакции. Эти неблагоприятные проявления нарастают постепенно и обычно связаны с возрастом и сопутствующими ему патологическими процессами (атеросклерозом сосудов, артериальной гипертензией, нарушением метаболизма и т.д.).
Одним из основных принципов профилактики и терапии недостаточности мозгового кровообращения является расширение сосудов мозга. Для получения такого эффекта нередко используют сосудорасширяющие вещества, которые снижают тонус периферических сосудов. Но подобные препараты обычно вызывают и общую гипотензию, что снижает кровоснабжение мозга, и конечный результат может быть неблагоприятным. Поэтому требуются вещества, которые расширяют преимущественно мозговые сосуды, не влияя существенно на системную гемодинамику. Однако создание таких препаратов — задача достаточно сложная. Из известных лекарственных средств только нимодипин, винпоцетин (кавинтон) и пикамилон обладают выраженной тропностью в отношении мозговых сосудов.
Другой принцип лечения сосудистой патологии мозга заключается в повышении устойчивости нервных клеток к ишемии (гипоксии), т.е. речь идет о препаратах с нейропротекторным действием.
Средства, улучшающие кровообращение в мозге при его ишемии, могут быть представлены следующими группами.
I. Средства, влияющие на агрегацию и свертываемость крови'
• Антиагреганты
Кислота ацетилсалициловая Тиклопидин Клопидогрел
• Антикоагулянты
Гепарин Низкомолекулярные гепарины Варфарин Синкумар Фенилин
II. Средства, повышающие мозговой кровоток
• Блокаторы кальциевых каналов L-типа
Нимодипин Циннаризин Флунаризин
• Производные алкалоидов растения барвинка Винпоцетин (кавинтон)
• Производные алкалоидов спорыньи Ницерголин
• Производные никотиновой кислоты Ксантинола никотинат
• ГАМК и ее производные Аминалон Пикамилон
• Производные пуриновых алкалоидов Пентоксифиллин
• Алкалоид опия изохинолинового ряда Папаверина гидрохлорид
К блокаторам кальциевых каналов L-типа с преимущественным влиянием на мозговое кровообращение относится нимолипин. Он является производным 1,4-дигидропиридина. Снижает тонус артериол мозга. Увеличивает оксигенацию тканей мозга. Применяется после перенесенной острой ишемии мозга, при субарах-ноидальном кровоизлиянии, хронической ишемии мозга. Улучшает деятельность мозга у пожилых людей. Из неблагоприятных эффектов может вызывать головную боль, диспепсические расстройства, при внутривенном введении — гипотензию.
Положительно воздействуют на мозговое кровообращение и некоторые другие блокаторы кальциевых каналов группы дифенилпиперазина — циннаризин (стугерон), флунаризин (сибелиум). На системную гемодинамику они оказывают незначительное влияние. Применяются при спазмах мозговых сосудов, атеросклерозе, вестибулярных расстройствах, после перенесенного инсульта, после черепно-мозговых травм.
Переносятся эти препараты хорошо. Возможны сонливость, седативный эффект, сухость во рту, диспепсические расстройства. Кроме того, они усиливают действие этилового спирта.
Широко используется при ишемии мозга производное алкалоидов растения барвинка (Vinca minor L. и др.) винпоцетин (кавинтон). Он является полусинтетическим производным алкалоида девинкана. Оказывает спазмолитическое действие. Расширяет преимущественно сосуды мозга. Механизм благоприятного влияния винпоцетина на мозговое кровообращение окончательно не выяснен. Ряд авторов считают, что это прямое миотропное действие. Имеются также данные о том, что препарат блокирует нейрональные натриевые каналы, и это может иметь значение для его противоишемической активности. Кроме того, винпоцетин нормализует обмен веществ в тканях мозга. Уменьшает агрегацию тромбоцитов. Снижает патологически повышенную вязкость крови. В итоге улучшается микроциркуляция.
Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность составляет примерно 57%; t ~ 5 ч. Применяется при нарушениях нервной деятельности после перенесенного инсульта, при хронической недостаточности мозгового кровообращения, при ишемии тканей глаза, понижении слуха сосудистого или токсического генеза, ослаблении памяти, головокружении.
Переносится препарат хорошо. При внутривенном введении может вызывать гипотензию, тахикардию.
Ницерголин (сермион) сочетает в себе структуры алкалоидов спорыньи и никотиновой кислоты. Обладает б-адреноблокирующей и спазмолитической активностью. Расширяет мозговые и периферические сосуды. Используют его при нарушениях мозгового кровообращения, при мигрени, расстройствах периферической гемодинамики, при ишемии зрительного нерва. Возможные побочные эффекты: гипотензия, головокружение, покраснение кожных покровов, зуд, диспепсические расстройства.
При ишемии головного мозга находят также применение производные никотиновой кислоты. Для последней характерно выраженное миотропное сосудорасширяющее действие на все периферические сосуды и сосуды мозга. Однако никотиновая кислота вызывает многие неблагоприятные эффекты, поэтому для устранения спазма периферических и мозговых сосудов предпочитают пользоваться ее производными, более безопасными в отношении побочных эффектов. Одним из них является ксантинола никотинат (компламин), в структуре которого сочетаются элементы никотиновой кислоты и теофиллина. Он улучшает периферическое и мозговое кровообращение.
Используют также комбинированные препараты, содержащие кислоту никотиновую и другие спазмолитики, например никоверин (кислота никотиновая + папаверин), никошпан (кислота никотиновая + но-шпа).
Некоторые препараты, относящиеся к группе ГАМ К и ее производных (ами-налон, пикамилон), оказывают благоприятное воздействие на мозговое кровообращение. Аминалон является ГАМ К, а пикамилон сочетает в себе структуры ГАМ К и никотиновой кислоты. Оба препарата оказывают нормализующее влияние на мозговое кровообращение и метаболические процессы, протекающие в мозговой ткани. Пикамилон отчетливо расширяет сосуды мозга.
Уже давно было отмечено, что производные пурина (кофеин, теобромин) усиливают мозговой кровоток. Из этой группы веществ в настоящее время при нарушениях мозгового кровообращения используют пентоксифиллин (агапурин, трентал). Он оказывает умеренное сосудорасширяющее действие, уменьшает агрегацию тромбоцитов, увеличивает эластичность оболочки эритроцитов, улучшает микроциркуляцию. Сосудорасширяющий эффект, по-видимому, связан с блоком аденозиновых рецепторов. Кроме того, препарат ингибирует фосфодиэстеразу и повышает содержание в тромбоцитах иАМФ. Пентоксифиллин используют также при расстройствах периферического кровообращения, при диабетической ангиопатии, нарушении кровоснабжения глаз.
Из побочных эффектов отмечаются диспепсические явления, головокружение, гиперемия кожи лица.
Второе направление в фармакотерапии ишемии мозга связано с созданием ней-ропротекторных препаратов, повышающих устойчивость нейронов к гипоксии.
Аналептики являются стимуляторами ЦНС общего действия. Они либо усиливают процесс возбуждения, облегчая межнейронную (синаптическую) передачу нервных импульсов, либо подавляют тормозные механизмы. Действуют аналептики практически на всех уровнях ЦНС, однако каждый из препаратов характеризуется более выраженной тропностью в отношении определенных отделов ЦНС. Так, одни вещества оказывают преимущественное влияние на центры продолговатого мозга (коразол, бемегрид, кордиамин), другие — на спинной мозг (стрихнин). У кофеина, который может рассматриваться и в группе аналепти-ков, преобладает психостимулирующий эффект, связанный с его влиянием на кору головного мозга.
Увеличение дозы аналептиков приводит к генерализации процессов возбуждения, сопровождающейся повышением рефлекторной возбудимости. В токсических дозах аналептики вызывают судороги, поэтому их иногда называют судорожными ядами. Возникают судороги под влиянием большинства аналептиков в результате облегчения межнейронной передачи нервных импульсов, укорочения цикла восстановления потенциалов, иррадиации возбуждения, пролонгирования следовых реакций (например, импульсного последействия). Вместе с тем имеются аналептики, стимулирующий и судорожный эффекты которых обусловлены угнетением тормозных процессов. Так, пикротоксин блокирует хлорные каналы, ассоциированные с ГАМКд-рецепторами. Таким путем устраняется постсинаптический тормозной эффект ГАМК. Стрихнин же ослабляет постсинаптическое торможение, медиатором которого является глицин (за счет блока глициновых рецепторов). На тормозной эффект ГАМК стрихнин не влияет.
Судороги, связанные с возбуждением преимущественно головного мозга, носят клонический характер (они типичны для действия камфоры, бемегри-да, кордиамина), а при воздействии на спинной мозг — тетанический характер (например, при отравлении стрихнином). В высоких дозах вещества, влияющие преимущественно на головной мозг, могут вызывать клонико-тонические судороги.
Наиболее распространенные в практике аналептики относятся к следующим классам соединений (см. структуры).
Алкилированные амиды кислот
Кордиамин (никетамид, корамин)
Бициклические кетоны
Камфора
Глютаримиды
Бемегрид (мегимид)
Наибольший интерес представляет стимулирующее влияние аналептиков2 на жизненно важные центры продолговатого мозга — дыхательный и сосудодвига-тельный, что особенно отчетливо проявляется при их угнетении.
Аналептики повышают возбудимость центра дыхания. Соответственно увеличивается его чувствительность к гуморальным раздражителям (С02) и нервным стимулам. Ряд препаратов (бемегрид, камфора) оказывают только прямое стимулирующее влияние на центр дыхания. У некоторых аналептиков центральное действие дополняется рефлекторным (с хеморецепторов синокаротидной зоны). К таким веществам относится кордиамин (а также углекислота). Денервация каротидных клубочков уменьшает его активирующее влияние на дыхание. Возбуждение аналептиками дыхательного центра приводит к повышению частоты и амплитуды дыхания.
Аналептики возбуждают не только дыхательный, но и сосудодвигательный центр. Они приводят к увеличению общего периферического сопротивления сосудов и повышению артериального давления. Кровообращение в целом улучшается. Проявляется это главным образом при пониженном артериальном давлении. Прямого влияния на сердце аналептики, за исключением камфоры и кофеина, не оказывают. Камфора, по имеющимся экспериментальным данным, действует на сердце стимулирующим образом, усиливая эффекты возбуждения адренергической иннервации.
Следует учитывать, что диапазон между дозами аналептиков (бемегрида, кордиамина, камфоры), необходимыми для стимуляции дыхательного и сосудодви-гательного центров, и дозами, в которых они вызывают судороги, незначителен.
По аналептической активности препараты можно расположить в следующий ряд: бемегрид > кордиамин > камфора.
Аналептики являются функциональными антагонистами веществ наркотического типа и могут способствовать выведению из состояния наркоза (так называемое «пробуждающее действие» аналептиков). Однако этот эффект наблюдается при введении аналептиков в значительных дозах, в которых они могут вызывать судороги. В связи с этим «пробуждающее действие» аналептиков при отравлениях веществами наркотического типа действия практического значения не имеет. В этом случае их применение определяется только аналептическим действием, связанным с возбуждением центров продолговатого мозга. Вместе с тем стимуляторы ЦНС могут быть использованы для ускорения восстановления психомоторных реакций в посленаркозном периоде (аналептик при этом вводят на «выходе» из наркоза).
Бемегрид и кордиамин хорошо всасываются при разных путях введения. Камфора из масляных растворов всасывается медленно.
Для аналептического действия препараты обычно вводят парентерально. Выделяются аналептики и продукты их превращения почками.
Применяют аналептики при легких степенях отравления средствами для наркоза, снотворными наркотического тина, спиртом этиловым, а также при нарушениях внешнего дыхания другой этиологии, например при асфиксии новорожденных. Кордиамин и камфору используют также при сердечно-сосудистой недостаточности, хотя их эффективность при этой патологии признается не всеми.
К стимуляторам ЦНС относятся также коразол, секуринин, барвинкана гидрохлорид. Своеобразной фармакодинамикой обладает стимулятор дыхания этимизол.
К этой группе относят вешества, которые активируют высшие интегративные функции головного мозга. Основным проявлением действия ноотропов служит их способность оказывать благоприятное влияние на обучение и память при их нарушении. Применяют ноотропные средства с целью восстановления указанных функций, при их недостаточности, возникшей в результате дегенеративных поражений головного мозга, гипоксии, травмы головного мозга, инсульта, интоксикации, при неврологическом дефиците у умственно отсталых детей, при болезни Альцгеймера и т.д. Многие ноотропные средства обладают выраженной противогипоксической активностью.
На высшую нервную деятельность здоровых животных и психику здорового человека эти препараты не влияют. Так, в норме они не изменяют многие поведенческие реакции, условные рефлексы, биоэлектрическую активность головного мозга, двигательную активность.
В основе фармакотерапевтического действия ноотропов при патологии лежит благоприятное влияние на обменные (энергетические) процессы мозга2 (усиление синтеза макроэргических фосфатов, белков, активация ряда ферментов, стабилизация поврежденных мембран нейронов). Некоторые ноотропные средства, применяемые в практической медицине, имитируют метаболические эффекты ГАМК.
Ноотропные средства оказывают лечебный эффект при умственной недостаточности только при длительном применении, т.е. имеют значительный латентный период действия. Эти препараты в ряде случаев применяют в сочетании с другими психотропными средствами (при лечении психически больных).
Большинство известных ноотропных средств обладают также антигипоксичес-кой и некоторой противосудорожной активностью.
К группе ноотропных средств относятся пирацетам, аминалон, пантогам, пи-ридитол и др. Наиболее широкое распространение получил пирацетам.
Пирацетам (ноотропил) является циклическим производным ГАМК. Он оказывает благоприятное стимулируюшее влияние на умственную деятельность (мышление, обучение, память) при ее недостаточности. Важным свойством пи-рацетама является его антигипоксический эффект. Устойчивость тканей мозга к гипоксии при этом возрастает. Кроме того, пирацетам оказывает умеренное про-тивосудорожное действие, препятствуя распространению судорожной активности.
Пирацетам легко проникает через тканевые барьеры. Быстро всасывается из кишечника, проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.
Из организма выделяется в основном почками, преимущественно в неизмененном виде.
Применяют пирацетам при умственной недостаточности, связанной с хроническими сосудистыми и дегенеративными поражениями головного мозга (при слабоумии, связанном со старческим возрастом, атеросклерозом, алкоголизмом, травмой черепа и т.п.), у умственно отсталых детей.
Вводится пирацетам внутрь и парентерально от одного до нескольких месяцев.
Из побочных эффектов иногда отмечаются диспепсические расстройства, нарушения сна.
Аминалон (гаммалон, ганеврин) является препаратом ГАМК, образующейся в ЦНС. ГАМ К выполняет функцию тормозного медиатора, а также играет важную роль в обменных процессах нервной ткани. Последнее проявляется в стимуляции тканевого дыхания (ГАМК выступает в качестве субстрата дыхания или активирует ферменты цикла Креб-са). Метаболическая активность ГАМК и лежит в основе ее психотропного действия. Через гематоэнцефалическии барьер препарат проходит плохо. Однако при органических поражениях мозга проницаемость аминалона через гематоэнцефалическии барьер возрастает.
Важными свойствами аминалона являются его способность повышать мозговой кровоток и напряжение кислорода в тканях мозга, а также умеренная антигипоксическая активность. Кроме того, аминалон обладает небольшой противосудорожной активностью, которая, очевидно, связана с нормализацией содержания ГАМК в тканях мозга и особенно в эпилептогенных очагах.
Аминалон вызывает небольшое снижение артериального давления с некоторой бради-кардией. Гипотензивный эффект наиболее выражен на фоне гипертензии.
При высоком содержании сахара в крови наблюдается гипогликемический эффект. Напротив, при нормальном его уровне аминалон нередко приводит к умеренной гипергликемии (связана с гликогенолизом).
Применяется аналогично пирацетаму в основном при умственной недостаточности, обусловленной нарушением мозгового кровообращения (при атеросклерозе, после инсульта, травмы черепа и т.д.), при алкогольном слабоумии и у умственно отсталых детей. Иногда аминалон используют в комплексной терапии эпилепсии. Гипотензивное действие препарата может использоваться при лечении больных артериальной гипертензией.
Действие препарата развивается постепенно. Курс лечения продолжается несколько месяцев. Вводят аминалон внутрь и внутривенно.
Он хорошо переносится. При длительном применении возможны диспепсические расстройства, нарушения сна, иногда колебания артериального давления.
Фенильное производное ГАМК — препарат фен и бут — обладает компонентами ноотропной и анксиолитической активности.
К группе ноотропов относят также производные ряда витаминных препаратов: пантогам (кальция гомопантотенат) и пиридитол (энцефабол, пиритинол). У пантогама остаток ГАМК включен в структуру пантотеновой кислоты. Пиридитол состоит из остатков 2 молекул пиридоксина (витамин В6), соединенных ди-сульфидным мостиком. Оба препарата оказывают благоприятное влияние на метаболические процессы головного мозга и имеют антигипоксические свойства. К этой же группе можно отнести пикамилон, сочетающий в своей структуре ГАМК и никотиновую кислоту. Обладает ноотропной активностью, улучшает мозговое кровообращение.
В настоящее время проводится широкий поиск ноотропных средств с разными механизмами действия (влияющих на системы ряда медиаторов/модуляторов и соответствующих рецепторов, на функцию ионных каналов и ионные токи, на тканевое дыхание, на синтез белков и их фосфорилирование и др.).