Фармакопедия

Значительное число таких снотворных относится к производным барбитуровой кислоты.
Показано, что барбитураты взаимодействуют с аллостерическим участком ГАМКд-бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса и повышают аффинитет ГАМ К к ГАМКд-рецепторам (см. рис. 7.1).

Рис. 7.1. Принцип ГАМК-миметического действия бензодиазепинов и барбитуратов. Представлена условная схема ГАМКд-бензодиа-зепин-барбитуратного рецепторного комплекса с ионофором хлора.
I - состояние покоя; II - повышение проводимости хлорных каналов под влиянием ГАМК. Бен-зодиазепины (III) и барбитураты (IV) алло-стери-чески усиливают действие ГАМК. Увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейрона, что усиливает тормозной эффект. ГАМКД-Р - ГАМКд-ре-цептор; БД-Р - бензодиазепиновый рецептор; Б-Р - барбитуратный рецептор

Это приводит к более длительному открыванию в нейрональных мембранах каналов для ионов хлора и увеличению их поступления в клетку. При этом тормозной эффект ГАМ К усиливается. Таким образом, и в случае барбитуратов успокаивающий и снотворный эффекты также в значительной степени обусловлены их ГАМК-миметическим действием. Однако есть основания считать, что барбитураты, взаимодействуя с мембраной нейронов и изменяя ее физико-химические свойства, нарушают функцию и других ионных каналов (натриевых, калиевых, кальциевых). Обсуждается также значение антагонизма барбитуратов в отношении ряда возбуждающих медиаторов (глутамата и др.).
К группе барбитуратов относятся фенобарбитал (люминал, фенобарбитон), этаминал-натрий (пентобарбитал-натрий, нембутал) и другие препараты.
Выделяют препараты длительного действия (фенобарбитал) и средней продолжительности действия (этаминал-натрий). Однако, согласно клиническим наблюдениям, снотворные из обеих групп способствуют развитию сна длительностью около 8 ч. Разная продолжительность действия проявляется в выраженности последействия и степени кумуляции.
В прекращении снотворного действия барбитуратов принимают участие разные процессы. Один из них — энзиматическая инактивация веществ микросо-мальными ферментами печени. Чаще всего происходит окисление (гидроксили-рование радикалов при С5). В связи с этим при патологии печени, сопровождающейся снижением активности ее ферментных систем, длительность действия барбитуратов увеличивается. Последнее, естественно, относится к тем препаратам, основное количество которых подвергается биотрансформации (этаминал-натрий). Следует учитывать, что барбитураты (особенно фенобарбитал) вызывают индукцию микросомальных ферментов. Поэтому при повторном введении барбитуратов скорость их метаболизма возрастает. Очевидно, что последнее является одной из важных причин развития привыкания к ним. Кроме того, индукция микросомальных ферментов сказывается на скорости биотрансформации соединений из других химических групп.
Продолжительность действия ряда производных барбитуровой кислоты зависит и от скорости их выведения почками. Это относится к соединениям, которые в значительной степени выводятся почками в неизмененном виде (фенобарбитал). При нарушении функции почек действие таких барбитуратов заметно пролонгируется.
Длительность снотворного эффекта зависит также от перераспределения веществ в организме. Имеются в виду главным образом снижение содержания барбитуратов в тканях мозга и их депонирование в жировой ткани в случае высокой липофильности соединений.
При применении барбитуратов (даже однократном) на следующий день после пробуждения может отмечаться последействие — ощущение вялости, разбитости, нарушение психомоторных реакций, внимания. Чем медленнее выводится (инак-тивируется) препарат, тем выраженнее последействие. Так, снижение содержания фенобарбитала в плазме крови на 50% от введенной дозы (t 2) происходит примерно через 3,5 дня, поэтому последействие наблюдается относительно часто. В меньшей степени оно отмечается после применения этаминал-натрия (его t 2 составляет 30—40 ч).
Для барбитуратов при повторном их применении характерна материальная кумуляция. Наиболее выражена она у препаратов, медленно выделяющихся из организма (например, у фенобарбитала).
При длительном применении барбитуратов развивается дефицит фазы «быстрого» сна. Как отмечалось, при резкой отмене препаратов возникает так называемый феномен «отдачи», который может сохраняться несколько недель.
Непрерывное длительное применение барбитуратов приводит к развитию привыкания и может быть причиной лекарственной зависимости (психической и физической). При ежедневном использовании барбитуратов привыкание к ним выявляется примерно через 2 нед после начала приема. Скорость развития лекарственной зависимости в значительной степени определяется дозой препарата. Если дозы достаточно велики, лекарственная зависимость может развиться через 1—3 мес. Отмена препарата при наличии лекарственной зависимости сопровождается тяжелыми психическими и соматическими нарушениями (синдром абстиненции). Возникают беспокойство, раздражительность, страх, рвота, нарушение зрения, судороги, ортостатическая гипотензия и др. В тяжелых случаях может наступить смерть.
Вводят барбитураты обычно внутрь, реже — ректально. Они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Частично связываются с белками плазмы крови (преимущественно с альбуминами). Легко проникают через тканевые барьеры. Выделяются почками.
В основном барбитураты назначают в качестве снотворных средств (за 30-60 мин до сна). Однако в последнее время их использование резко уменьшилось в связи с появлением агонистов бензодиазепиновых рецепторов. Фенобарбитал в качестве снотворного средства практически не применяют. Используют барбитураты и как седативные средства (1/3—1/5 и менее от снотворной дозы). Кроме того, фенобарбитал является противоэпилептическим препаратом.
При использовании барбитуратов в терапевтических дозах каких-либо существенных нарушений со стороны внутренних органов и их систем обычно не наблюдается. Вместе с тем возможны аллергические реакции (кожные поражения, желтуха, лихорадка и др.). Наиболее часто они возникают при назначении фенобарбитала.
Острые отравления барбитуратами возникают в результате случайной или преднамеренной передозировки. Наступает угнетение ЦНС. При тяжелом отравлении развивается кома, сознание отсутствует, рефлекторная активность подавлена. Угнетаются центры продолговатого мозга. В связи с угнетением дыхательного центра снижается объем дыхания. Падает артериальное давление (гипотензия связана не только с центральным действием, но также с угнетаюшим влиянием веществ на сердце, ганглии, а также с прямым миотропным сосудорасширяющим действием). Нарушается функция почек.
Лечение острых отравлений заключается в ускорении выведения препарата из организма и в поддержании жизненно важных функций. Если введенный барбитурат полностью не всосался из желудочно-кишечного тракта, делают промывание желудка, дают адсорбирующие средства, солевые слабительные. Для ускорения выведения уже всосавшегося вещества назначают большие количества растворов электролитов и осмотические мочегонные или фуросемид (см. главу 16), вызывающие быстрое и значительное увеличение диуреза (так называемый форсированный диурез). Выведению барбитуратов может также способствовать применение щелочных растворов. При очень высоких концентрациях барбитуратов в крови проводят гемосорбцию, а также перитонеальный диализ и гемодиализ.
Одна из основных задач лечения отравлений барбитуратами заключается в налаживании адекватного дыхания и устранении или предупреждении гипоксии. В тяжелых случаях проводят искусственное дыхание. Аналептики (бемегрид, ко-разол и др.;) назначают только при легких формах отравления; при тяжелом отравлении они не только не способствуют восстановлению дыхания, но могут даже ухудшить состояние пациента. Следует учитывать возможность развития пневмонии. При возникновении гипотензии, коллапса вводят кровь, кровезаменители, а также норадреналин. При почечной недостаточности (оли-гоурия1, анурия2) нередко показан гемодиализ. Прогноз зависит от дозы снотворного вещества, своевременности начала лечения, состояния организма.
Изложенные принципы лечения острых отравлений барбитуратами используют и при передозировке снотворных средств из других групп.
Хроническое отравление чаще всего возникает при приеме барбитуратов, обладающих выраженной кумуляцией (фенобарбитал). Проявляется это апатией, сонливостью, слабостью, нарушением равновесия, нечленораздельной речью, головокружением. Возможны галлюцинации, психомоторное возбуждение, судороги. Могут страдать также кровообращение, пищеварение, функции печени, почек. При этом следует учитывать возможность развития лекарственной зависимости, при которой нельзя тотчас прекращать введение препарата, так как возникает синдром абстиненции. В связи с этим при лечении хронических отравлений дозу барбитурата снижают постепенно до полной его отмены. Одновременно проводят симптоматическое лечение и психотерапию.
Ряд снотворных средств относится к алифатическим соединениям. Одним из них является хлоралгидрат. Это первое синтетическое снотворное, использованное в практической медицине. Оказывает выраженный снотворный эффект. Способствует развитию сна продолжительностью до 8 ч. От барбитуратов отличается тем, что практически не нарушает структуру сна. В больших дозах вызывает наркоз. Наркотическая широта у хлоралгидрата небольшая (быстро наступает угнетение центров продолговатого мозга).
Всасывается из кишечника быстро. Свободно проходит через тканевые барьеры. В организме превращается в трихлорэтанол (но свойствам аналогичен хлоралгидрату). Хлоралгидрат в небольшой степени стимулирует синтез микросомальных ферментов печени. Метаболиты и конъюгаты хлоралгидрата выделяются почками.
При повторном введении хлоралгидрата к нему развивается привыкание, возможна лекарственная зависимость (психическая и физическая). Кумуляция практически не возникает.
Применяют препарат внутрь или ректально (в клизмах) в качестве снотворного (за 15— 30 мин до сна), седативного или противосудорожного средства.
Хлоралгидрат обладает рядом отрицательных свойств. К ним относится возможное неблагоприятное влияние на паренхиматозные органы: печень, почки, сердце. Проявляются данные токсические эффекты главным образом на фоне патологических изменений этих органов, а также при передозировке. Кроме того, хлоралгидрат оказывает выраженное раздражающее действие, поэтому его обычно назначают в сочетании со слизями. Наиболее целесообразно кратковременное применение хлоралгидрата (1—3 дня).
Применяют снотворные средства достаточно широко. При назначении этих препаратов следует учитывать возможность развития привыкания к ним и лекарственной зависимости. Поэтому целесообразно назначать их в минимальной эффективной дозе и не дольше 1 мес либо делать интервалы между приемами 2—3 дня. Необходимо ориентировать пациентов в способности препаратов вызывать последействие, что может отрицательно влиять на их профессиональную деятельность. Важно также иметь в виду взаимодействие с другими лекарственными веществами и этиловым спиртом. Нельзя не учитывать и изменение фармакокине-тики снотворных средств при патологии печени и почек. Отменять препараты следует постепенно, чтобы не развился синдром «отдачи» (а при физической лекарственной зависимости — абстинентный синдром).
Несмотря на значительное число снотворных средств, создание новых, более совершенных препаратов, способствующих нормализации сна, по-прежнему остается одной из важных задач фармакологии. Необходимо, чтобы наряду с высокой активностью, отсутствием побочных эффектов и большой терапевтической широтой новые снотворные средства не приводили бы к нарушению соотношения фаз сна, не вызывали кумуляции, привыкания и лекарственной зависимости.

Снотворные средства способствуют засыпанию и обеспечивают необходимую продолжительность сна.
В качестве снотворных средств используют препараты разных фармакологических групп. Издавна применяемые традиционные снотворные (барбитураты, некоторые алифатические соединения) по характеру влияния на ЦНС и отсутствию избирательного действия относятся к веществам наркотического типа. В небольших дозах они оказывают седативное1 (успокаивающее), в средних — снотворное, а в больших дозах — наркотическое действие. Для наркоза их не применяют из-за небольшой наркотической широты и длительного действия — нельзя управлять глубиной наркоза .
В настоящее время из препаратов, обладающих снотворным эффектом, в основном назначают анксиолитики (транквилизаторы) бензодиазепинового ряда, относящиеся к психотропным веществам .
Снотворные средства оказывают угнетающее действие на межнейронную (си-наптическую) передачу в различных образованиях ЦНС (например, в коре большого мозга, афферентных путях, лимбической системе). Для каждой группы снотворных средств характерна определенная локализация действия.
Препараты, обладающие снотворной активностью, классифицируют, исходя из принципа их действия и химического строения.
I. Снотворные средства — агонисты бензодиазепиновых рецепторов
1. Производные бензодиазепина
Нитразепам Лоразепам Нозепам Темазепам
Диазепам Феназепам Флуразепам
2. Препараты разного химического строения
(«небензодиазепиновые» соединения)
Золпидем Зопиклон
П. Снотворные средства с наркотическим типом действия
1. Гетероциклические соединения Производные барбитуровой кислоты (барбитураты) Этаминал-натрий
2. Алифатические соединения Хлоралгидрат
Для нормализации сна используют также отдельные препараты других групп, обладающие снотворными свойствами: блокаторы гистаминовых З ^рецепторов (димедрол;), средство для наркоза, эффективное при приеме внутрь (натрия оксибутират; . При нарушении сна, связанного с авиаперелетами на длительные расстояния, рекомендуют препараты гормона эпифиза — мелатонина.
Несмотря на большой объем проведенных исследований, о механизме действия снотворных средств можно говорить только предположительно. Основные затруднения связаны с тем, что неизвестны механизмы развития физиологического сна. По современным представлениям, сон — это активный процесс, при котором функция гипногенных1 (синхронизирующих) структур головного мозга повышена, а активирующей восходящей ретикулярной формации2 (вызывающей десинхрони-зацию ЭЭГ) — понижена. Очевидно, под влиянием снотворных средств изменяется взаимодействие этих двух систем в пользу гипногенной. Действительно, многие из снотворных средств, например барбитураты, оказывают угнетающее влияние на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга, что должно благоприятствовать развитию сна. Однако это лишь один из возможных, но не единственный механизм действия снотворных средств. Так, анксиолитики бензодиазепинового ряда , способствуюшие развитию сна, в отличие от барбитуратов действуют преимущественно на лимбическую систему и ее связи с другими отделами головного мозга, обеспечивающими циклическую смену бодрствования и сна.

Большое внимание привлекают вещества, образующиеся в тканях мозга и обладающие снотворной активностью (например, пептид д-сна). Естественно, что выделение эндогенных соединений, обладающих гипногенными свойствами, представляет большой интерес не только для понимания механизма развития сна, но и для создания лекарственных средств нового типа.
Следует учитывать, что сон, вызываемый большинством снотворных средств, по своему течению отличается от естественного сна. Как известно, в обычных условиях в течение сна несколько раз чередуются так называемый «медленный» сон (ортодоксальный, переднемозговой, синхронизированный; non-REM-sleep) и «быстрый» сон (парадоксальный, зад немозговой, десинхронизированный; сон, сопровождающийся быстрыми движениями глазных яблок; REM-sleep). Последний составляет 20—25% от обшей продолжительности сна. Длительные нарушения в течение каждой из этих фаз неблагоприятно отражаются на состоянии организма (возникают поведенческие, психические расстройства). Оказалось, что большинство снотворных средств (барбитураты и др.) существенно изменяют структуру сна. Прежде всего это касается «быстрого» сна (увеличивается латентный период появления 1 фазы «быстрого» сна, уменьшается общая его продолжительность). Отмена снотворных может сопровождаться так называемым феноменом «отдачи», выраженность которого зависит от дозы препаратов и срока их применения. При этом продолжительность «быстрого» сна определенное время превышает обычные величины, латентный период его укорачивается, отмечаются обилие сновидений, ночные кошмары, частые пробуждения. В связи с этим особое внимание привлекают снотворные средства, не оказывающие влияния или минимально воздействующие на соотношение фаз сна и способствующие развитию сна, близкого к естественному.
Не отмечено влияния на «быстрый» сон натрия оксибутирата и хлоралгидрата или это влияние незначительно, однако оба препарата имеют ряд недостатков. Мало влияют на структуру сна золпидем и зопиклон. Препараты из группы бен-зодиазепинов (нитразепам, диазепам и др.) укорачивают фазу «быстрого» сна в меньшей степени, чем барбитураты.

СПИРТ ЭТИЛОВЫЙ

Спирт этиловый является типичным веществом наркотического типа действия. Он оказывает общее угнетающее влияние на ЦНС. Кроме того, при местном применении спирт этиловый обладает выраженным антисептическим свойством.
Для медицинской практики спирт этиловый представляет ограниченный интерес. Применяют его главным образом в качестве антисептика . Значительно большее внимание он привлекает в социальном аспекте, так как в связи с употреблением спиртных напитков нередко является причиной острых и хронических отравлений.
При приеме внутрь спирт этиловый быстро всасывается в основном в тонкой кишке и около 20% — в желудке. Скорость абсорбции в значительной степени зависит от характера содержимого желудочно-кишечного тракта и интенсивности перистальтики. Особенно быстро резорбтивное действие спирта этилового наступает при приеме натощак. Жиры и углеводы заметно задерживают его всасывание.
В организме 90% введенного количества метаболизируется до С02 и воды. В печени происходит окисление спирта этилового (примерно со скоростью 10 мл/ч), что сопровождается высвобождением значительного количества энергии (7,1 ккал/г). При длительном применении может наблюдаться индукция ферментов печени, при которой скорость инактивации спирта этилового возрастает.
В неизмененном виде выделяется легкими, почками и потовыми железами.
Резорбтивное действие спирта этилового направлено в основном на ЦНС. Он оказывает на нее угнетающее влияние, усиливающееся с увеличением концентрации спирта этилового в крови и тканях мозга. Проявляется это в виде 3 основных стадий (рис. 6.1): 1) стадии возбуждения; 2) стадии наркоза; 3) атональной стадии.

Рис. 6.1. Соотношение стадий действия веществ наркотического типа (схема). *У средств для наркоза выраженность и продолжительность стадии возбуждения варьируют; приведенная диаграмма больше всего соответствует эфиру для наркоза. "Имеются в виду снотворные средства наркотического типа.

Стадия возбуждения является результатом угнетения тормозных механизмов мозга. Она обычно хорошо выражена и продолжительна. Возникает эйфория, повышается настроение, человек становится чрезмерно общительным, говорливым. Психомоторные реакции при этом нарушены, резко страдают поведение человека, самоконтроль, адекватная оценка окружающей обстановки; работоспособность понижена.
При повышении в крови концентрации спирта этилового наступают анальгезия, сонливость, затем нарушается сознание. Угнетаются спинальные рефлексы. Наступает стадия наркоза, которая, однако, непродолжительна и вскоре переходит в атональную стадию. Небольшая наркотическая широта, а также выраженная стадия возбуждения не позволяют использовать спирт этиловый в качестве средства для наркоза.
Одно из проявлений центрального действия спирта этилового — его влияние на теплорегуляцию, заключающееся в повышении теплоотдачи (за счет расширения сосудов кожи как следствие угнетения сосудодвигательного центра). Поэтому на холоде спирт этиловый способствует переохлаждению, а не препятствует ему, как нередко считается. Субъективное ощущение тепла после приема спирта этилового, связанное с расширением кожных сосудов, не сопровождается общим повышением температуры тела. Следовательно, его прием с целью создания ощущения тепла может быть оправдан только после перемещения с холода в теплое помещение, когда опасность замерзания исключается.
Мочегонное действие спирта этилового также имеет центральный генез (снижается продукция антидиуретического гормона задней доли гипофиза).
Спирт этиловый оказывает выраженное влияние на пищеварительную систему. Так, он усиливает секреторную активность слюнных и желудочных желез. Это является результатом его психогенного, рефлекторного, а также прямого действия на железы. Повышение секреции желез желудка при прямом воздействии спирта этилового на слизистую оболочку связано, очевидно, с высвобождением гуморальных веществ (гастрин, гистамин). Следует учитывать, что спирт этиловый усиливает секрецию хлористоводородной кислоты. Активность пепсина при низких его концентрациях (до 10%) не изменяется, а при увеличении его концентрации снижается. Начиная примерно с концентрации 20% спирт этиловый угнетает не только секрецию хлористоводородной кислоты, но и пищеварительную активность желудочного сока, что особенно выражено при приеме спиртных напитков крепостью от 40% и выше. В ответ на раздражающее действие на слизистую оболочку высоких концентраций спирта этилового железы желудка продуцируют значительное количество слизи. Она обволакивает поверхность желудка, а также уменьшает концентрацию спирта этилового. Меняется и моторика желудка. Спирт этиловый в достаточно высоких концентрациях вызывает спазм привратника и снижает моторику желудка.
На функцию кишечника спирт этиловый влияет мало. Очевидно, это объясняется тем, что в желудке он разбавляется и в кишечник поступает постепенно.
В медицинской практике резорбтивное действие спирта этилового используется редко. Иногда его применяют как противошоковое средство (учитывая его обезболивающее действие), редко — в качестве снотворного или седативного вещества. В некоторых случаях показано назначение спирта этилового (в низких концентрациях) истощенным больным. В данном случае имеется в виду его энергетическое значение. Однако при этом следует учитывать, что спирт этиловый не является питательным веществом. Он не служит пластическим материалом для формирования тканей, не депонируется и обладает значительной токсичностью.
При длительном применении спирта этилового развиваются привыкание к нему и лекарственная зависимость (психическая и физическая).
Прием спиртных напитков может привести к острому отравлению, степень которого зависит от концентрации спирта этилового в крови. Опьянение наступает ориентировочно при концентрации 1—2 г/л (100—200 мг%). При 3—4 г/л (300— 400 мг%) развивается выраженная интоксикация. Смертельные концентрации составляют от 5 до 8 г/л (500—800 мг%).
При лечении алкогольной комы прежде всего следует наладить адекватное дыхание. Проводят туалет ротовой полости, очищают верхние дыхательные пути. Для уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез вводят атропин. Назначают ингаляции кислорода. При необходимости осуществляют искусственную вентиляцию легких. Целесообразно также введение аналептиков (коразол, кордиамин, кофеин и др.). При гемодинамических нарушениях проводят симптоматическую терапию. Следует также промыть желудок. Кроме того, необходима коррекция кислотно-основного состояния (внутривенно вводят натрия гидрокарбонат). При тяжелом состоянии пациента осуществляют гемодиализ.
В случае выраженной тошноты возможно применение противорвотных средств (метоклопрамида и др.). В связи с нарушением терморегуляции такие больные должны находиться в тепле.
Хроническое отравление спиртом этиловым (алкоголизм) характеризуется разнообразной симптоматикой. Особенно сильно страдают высшая нервная деятельность, интеллект. Снижаются умственная работоспособность, внимание, память. Могут возникать психические расстройства (белая горячка, корсаковский психоз). Поражается и периферическая иннервация (могут возникать полиневриты).
Серьезные расстройства отмечаются и со стороны внутренних органов. Например, алкоголизму сопутствуют хронический гастрит, цирроз печени, жировая дистрофия сердца, почек.
При алкоголизме происходит постепенная психическая и физическая деградация личности.
Основная задача лечения алкоголизма заключается в прекращении приема спирта этилового и выработке к нему отрицательного отношения. Отмена спирта этилового должна быть постепенной, так как резкое прекращение его применения может вызвать тяжелые явления лишения, в том числе обострение психических нарушений (например, приступ белой горячки).
Медикаментозное лечение алкоголизма следует обязательно сочетать с психотерапией.
Одним из препаратов, применяемых при лечении алкоголизма, является те-турам (антабус, дисульфирам).

Назначают тетурам в сочетании с приемом небольших количеств спирта этилового. Механизм действия тетурама заключается в том, что он задерживает окисление спирта этилового на уровне аиетальдегида (по-видимому, он угнетает аль-дегиддегидрогеназу). Накопление последнего в организме вызывает интоксикацию, которая сопровождается весьма тягостными ощущениями. Возникают чувство страха, боли в области сердца, головная боль, гипотензия, обильное потоотделение, тошнота, рвота. Ниже представлен механизм действия тетурама.

Курс лечения тетурамом вырабатывает у пациентов отрицательный рефлекс на спирт этиловый. Лечение тетурамом следует проводить с осторожностью, под контролем врача. Пациент должен быть хорошо ориентирован в том, что даже небольшое превышение дозы спирта этилового на фоне действия тетурама может привести к смертельному исходу. Тетурам не рекомендуется в возрасте старше 50 лет, а также при сердечно-сосудистых заболеваниях, патологии печени, почек и обмена веществ.
Имеется препарат тетурама пролонгированного действия, получивший название эспераль (радотер). Таблетки эспераля имплантируют в подкожную клетчатку.
Иногда для выработки отрицательных условных рефлексов используют рвотное средство центрального действия апоморфин (также сочетают с приемом спирта этилового).
Кроме того, при лечении алкоголизма широко используют антагонист опио-идных анальгетиков налтрексон, а также различные психотропные средства.
К сожалению, достаточно эффективных лекарственных средств, подавляющих влечение к спирту этиловому, нет.

КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ СРЕДСТВ ДЛЯ НАРКОЗА
С ПРЕПАРАТАМИ ДРУГИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ГРУПП

Сочетание средств для наркоза с разнообразными по действию препаратами направлено на усиление наркотического действия либо на устранение побочных эффектов или недостатков применяемых препаратов. Для подготовки больного к операции (премедикация) используют успокаивающие средства (например, анк-сиолитики, антипсихотические препараты) и обезболивающие вещества (опиои-ды). Широкое распространение получили также атропин и атроп и неподобные средства, предупреждающие рефлексы на сердце и дыхание и уменьшающие секрецию бронхиальных и слюнных желез.
Для индукции в наркоз (иногда для премедикации и поддержания наркоза) используют также производное бензодиазепина мидазолам (дормикум). Это один из возможных компонентов для проведения комбинированного наркоза. Он хорошо растворим в воде и вводится внутривенно или внутримышечно. Является высокоактивным агонистом бензодиазепиновых рецепторов. Мидазоламу присущи все виды действия, типичные для бензодиазепиновых анксиолитиков. Однако в данном случае наиболее важны седативный и снотворный эффекты. Следует также учитывать способность мидазолама вызывать амнезию. Болеутоляющего действия он не оказывает. Хирургического наркоза не вызывает. Индукция (снотворный эффект) развивается в течение 2 мин. Препарат действует кратковременно. При внутривенном введении может вызывать апноэ продолжительностью до 2 мин. На сердечно-сосудистую систему практически не влияет. Если возникает амнезия, она обычно сохраняется до 6 ч.
Значительная часть препарата (более 95%) связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется мидазолам в печени. Выводится, как и его метаболиты, почками.
Антагонистом мидазолама является флумазенил.
Средства для наркоза часто применяют с курареподобными препаратами (ту-бокурарина хлорид, дитилин и др.), обеспечивающими во время операции требуемую релаксацию скелетных мышц. Если необходима управляемая гипотензия на фоне наркоза, внутривенно вводят ганглиоблокаторы кратковременного действия (например, гигроний). Нередко средства для наркоза сочетают с препаратами для нейролептанальгезии. Последняя достигается сочетанием активного опи-оидного анальгетика с антипсихотическим средством (нейролептиком), например фентанил + дроперидол. Это приводит к развитию общего обезболивания, подавлению вегетативных реакций, психической заторможенности, а в больших дозах — и к утрате сознания.

КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ СРЕДСТВ ДЛЯ НАРКОЗА

В современной анестезиологии крайне редко ограничиваются введением одного средства для наркоза. Обычно сочетают 2—3 препарата. Комбинируют средства для ингаляционного наркоза с ингаляционно или неингаляционно вводимыми препаратами.
Целесообразность таких комбинаций заключается в том, что устраняется стадия возбуждения и осуществляется быстрое введение в наркоз. Так, наркоз часто начинают с внутривенного введения тиопентал-натрия, обеспечивающего быстрое развитие наркоза без стадии возбуждения. Особенно показано сочетание со средствами для неингаляционного наркоза препаратов с выраженной стадией возбуждения (например, эфира).
Преимущество комбинированного наркоза заключается также в том, что концентрации (дозы) компонентов смеси ниже, чем при использовании для наркоза одного средства, поэтому удается уменьшить их токсичность и снизить частоту побочных эффектов.
Одной из часто используемых в настоящее время комбинаций средств для наркоза является следующая: барбитурат или другой быстродействующий препарат для неингаляционного наркоза + фторотан (или энфлуран, изофлуран) + азота закись.
Независимо от характера сочетаний важно, чтобы основные этапы операции проводились на фоне действия хорошо управляемых препаратов (газообразные средства для наркоза, фторотан, энфлуран, изофлуран, десфлуран).

СРЕДСТВА ДЛЯ НЕИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА

Средства для неингаляционного наркоза обычно применяют парентерально, реже — энтерально. Из парентеральных путей их введения наибольшее распространение получил внутривенный. Существующие препараты для внутривенного наркоза по продолжительности действия могут быть представлены следующими группами:
1) кратковременного действия (продолжительность наркоза при внутривенном введении до 15 мин) — пропанидид, пропофол, кетамин;
2) средней продолжительности действия (продолжительность наркоза 20— 30 мин) — тиопентал-натрий, гексенал;
3) длительного действия (продолжительность наркоза 60 мин и более) — натрия оксибутират.
Пропанидид представляет собой маслянистую жидкость, все остальные препараты являются порошкообразными веществами. Применяют средства для неингаляционного наркоза в растворах.
Пропанидид (эпонтол, сомбревин) отличается очень быстрым наступлением наркоза (через 30—40 с) без стадии возбуждения. Стадия хирургического наркоза продолжается примерно 3 мин, еще через 2—3 мин восстанавливается сознание. Нередко пропанидид обозначают как средство для неингаляционного наркоза «ультракороткого» действия. Кратковременность действия пропанидида объясняется его быстрым гидролизом холинэстеразой плазмы крови. Посленаркоз-ного угнетения ЦНС не отмечается. Перед наступлением наркоза может быть гипервентиляция с коротким апноэ, однако в стадии хирургического наркоза дыхание нормализуется. Возможны небольшая тахикардия, некоторая гипотензия. В начале действия препарата у ряда больных отмечаются мышечные подергивания. Пропанидид оказывает умеренное раздражающее действие, что обычно проявляется гиперемией и болевыми ощущениями по ходу вены. Возможно образование тромбов. Не исключены аллергические реакции. Используют пропанидид для вводного наркоза и проведения кратковременных операций. Особенно удобен он для амбулаторной практики, так как через 20—30 мин полностью восстанавливаются психомоторные функции.
Для внутривенного наркоза нередко используется пропофол (рекофол). По химическому строению это 2,6-диизопропилфенол. В воде нерастворим, поэтому вводят его в виде эмульсии. Препарат обеспечивает быструю индукцию в наркоз (30—40 с) с минимальной стадией возбуждения; возможно кратковременное апноэ. Выход из наркоза очень быстрый. Даже при длительной инфузии пропо-фола эта стадия не превышает 10—15 мин. Продолжительность эффекта при однократной инъекции в зависимости от дозы составляет от 3 до 10 мин («ультракороткое» действие). В дозе в 2—5 раз меньше наркотической иногда используется в качестве седативного средства при искусственной вентиляции легких, интенсивной терапии и тому подобных состояниях. Вводится препарат внутривенно путем инъекций или инфузии. Не кумулирует. Обладает противорвотной активностью.
В плазме крови пропофол в значительной степени связывается с белками (до 98%). Метаболизируется в печени и вне ее. Метаболиты выделяются почками.
Из побочных эффектов отмечаются брадикардия, умеренная гипотензия, угнетение дыхания, снижение мозгового кровообращения, иногда возникают судороги, возможны также аллергические реакции и раздражающее действие в месте введения.
Более продолжительный наркоз обеспечивают производные барбитуровой кислоты тиопентал-натрий, гексенал.
Тиопентал-натрий (пентотал-натрий) при внутривенном введении вызывает наркоз примерно через 1 мин без стадии возбуждения. Продолжительность наркоза 20—30 мин. Кратковременность эффекта связана с перераспределением препарата в организме, в частности с накоплением его в больших количествах в жировой ткани. Инактивация тиопентал-натрия происходит постепенно в печени.
При введении препарата могут наблюдаться судорожные подергивания мышц. У некоторых больных возникает ларингоспазм. Тиопентал-натрий следует вводить очень медленно, так как при быстром нарастании концентрации проявляется его угнетающее действие на дыхательный и сосудодвигательный центры, а также на сердце. Быстрое введение препарата может привести к апноэ и коллапсу. Тиопен-тал-натрию свойственно и некоторое местное раздражающее действие. Применяют его для вводного наркоза или при кратковременных оперативных вмешательствах.
Фармакодинамика и фармакокинетика производного барбитуровой кислоты гексенала (гексобарбитал-натрий, эвипан-натрий) аналогичны таковым тиопентал-натрия. Однако следует учитывать, что гексенал обладает более выраженным угнетающим влиянием на сердце. Кроме того, он чаще, чем тиопентал-натрий, провоцирует судороги. Показания к применению такие же, как для тиопентал-натрия.
Длительное действие оказывает натрия оксибутират. Является синтетическим аналогом естественного метаболита, обнаруженного в ЦНС. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Оказывает седативное, снотворное, наркотическое и антигипоксическое действие. Анальгетический эффект выражен в небольшой степени. При сочетании с другими средствами для наркоза и анальгетиками натрия оксибутират повышает их активность, не влияя на токсичность. Вызывает выраженную релаксацию скелетных мышц. Повышает устойчивость тканей мозга и сердца к гипоксии. Наркотическая активность натрия оксибутирата невелика, поэтому его вводят в больших дозах. Стадия возбуждения обычно не возникает. При быстрой инфузии, однако, возможны возбуждение и судорожные сокращения мышц. Стадия хирургического наркоза наступает через 30—40 мин после внутривенной инъекции (вводят препарат медленно). Длительность наркоза 1,5—3 ч.
Натрия оксибутират вводят также внутрь. Он хорошо всасывается из тонкой кишки и через 40—60 мин вызывает наркоз, который продолжается 1,5—2,5 ч.
Токсичность натрия оксибутирата низкая. Отрицательного влияния на кровообращение и дыхание в наркотических дозах не оказывает. Возможна рвота. Иногда развивается гипокалиемия. При передозировке наблюдается угнетение центра дыхания.
Применяют препарат главным образом для вводного и базисного наркоза, для обезболивания родов, при гипоксическом отеке мозга, в качестве противошокового средства, с целью получения успокаивающего и снотворного эффектов.
Особое место занимает кетамин (кеталар, калипсол) — порошкообразное вещество, применяемое в виде растворов для внутривенного и внутримышечного введения. Кетамин вызывает лишь общее обезболивание и легкий снотворный эффект с частичной утратой сознания (состояние типа нейролептанальгезии). Хирургический наркоз под влиянием кетамина не развивается. Подобное действие кетамина иногда обозначают термином «диссоциативная анестезия». Имеется в виду, что такие вещества, как кетамин, угнетают одни образования ЦНС и не влияют на другие, т.е. имеется определенная диссоциация в их действии. При внутривенном введении эффект наступает через 30—60 с и продолжается 5—10 мин, а при внутримышечном — через 2—6 мин и продолжается 15—30 мин. Инактивиру-ется кетамин в печени.
Скелетные мышцы на фоне действия кетамина не расслабляются; могут наблюдаться непроизвольные движения конечностей. Глоточный, гортанный, каш-левой рефлексы сохранены. Артериальное давление повышается, частота пульса увеличивается. Может наблюдаться гиперсаливация. Незначительно повышается внутриглазное давление.
В послеоперационном периоде нередки (особенно у взрослых) яркие, но часто неприятные сновидения, психомоторные реакции, галлюцинации.
Применяют кетамин для введения в наркоз, а также при проведении кратковременных болезненных манипуляций (например, при обработке ожоговой поверхности и т.п.).

ГАЗООБРАЗНЫЕ ВЕЩЕСТВА

К этой группе относятся азота закись, циклопропан, этилен. Наибольшее распространение в медицинской практике получил первый препарат.
Азота закись (N20) побочных эффектов в течение операции в используемых концентрациях не вызывает. Не обладает раздражающими свойствами. Отрицательного влияния на паренхиматозные органы не оказывает. Основной недостаток азота закиси — низкая наркотическая активность. N20 вызывает наркоз лишь в концентрации 94—95% во вдыхаемом воздухе. Использовать такие концентрации невозможно, так как при этом наступает резкая гипоксия. В связи с этим в анестезиологии обычно применяют смесь 80% азота закиси и 20% кислорода. При этом выражена анальгезия, но не развивается необходимая глубина наркоза и отсутствует достаточная релаксация скелетной мускулатуры. В лучшем случае эффект достигает начального уровня стадии хирургического наркоза. Исходя из этого, N20 обычно сочетают с другими, более активными препаратами (например, с фторотаном). Для получения необходимой релаксации скелетных мышц азота закись нередко комбинируют с курареподобными веществами. Прекращение ингаляции N20 приводит к быстрому пробуждению без явлений последействия. Выделяется препарат легкими в неизмененном виде. В послеоперационном периоде нередко возникают тошнота и рвота.
Применяют азота закись не только для ингаляционного наркоза при хирургических вмешательствах, но и при инфаркте миокарда и других состояниях, сопровождающихся сильными болями. В этом случае препарат используют в течение многих часов. Однако при этом необходимо учитывать, что длительная ингаляция азота закиси может вызывать лейкопению, мегалобластическую анемию, нейропатию. Связано это с окислением кобальта в молекуле витамина В|2, что приводит к нарушению активности метионинсинтетазы, участвующей в синтезе ДНК. Поэтому не следует использовать азота закись для анальгезии слишком длительное время1. Кроме того, возможность таких побочных эффектов следует учитывать и применительно к медицинскому персоналу, работающему в операционных, где часто применяют N20.
Азота закись сама не воспламеняется, но горение поддерживает.

ЖИДКИЕ ЛЕТУЧИЕ ВЕЩЕСТВА

К этой группе относятся фторотан, энфлуран, изофлуран, эфир для наркоза и другие препараты.
Относительно широкое распространение в анестезиологии получил фторотан (галотан, флуотан). Фторотан относится к фторсодержащим алифатическим соединениям (см. структуру). Характеризуется высокой наркотической активностью (в 3—4 раза превосходит эфир). Наркоз наступает быстро (через 3—5 мин) с очень короткой стадией возбуждения. Введение в наркоз осуществляется фторо-таном в концентрации 4 об.% (во вдыхаемом воздухе). Для поддержания наркоза достаточно ингаляции 0,5—2,5 об.% фторотана. Наркоз фторотаном легкоуправляем. При прекращении вдыхания препарата больной просыпается через 5—10 мин. Наркотическая широта фторотана значительная (аналогична таковой эфира).
Наркоз протекает с вполне удовлетворительным мышечным расслаблением. Фторотан усиливает миопаралитический эффект антидеполяризуюших кураре-подобных средств, но в меньшей степени, чем эфир.
Для действия фторотана характерна брадикардия, связанная с повышением тонуса блуждающих нервов (предупреждается введением атропина). Артериальное давление фторотан снижает . Происходит это в результате угнетения сосудодвигательного центра и симпатических ганглиев (фторотан заметно усиливает действие ганглиоблокирующих веществ), а также прямого миотропного влияния на сосуды. При применении фторотана возможны сердечные аритмии. Они обусловлены прямым влиянием фторотана на миокард, в том числе сенсибилизацией адренореценторов к адреналину. В связи с этим на фоне фторотано-вого наркоза введение адреналина, норадреналина и эфедрина противопоказано. Если возникает необходимость в прессорных веществах, то следует применять б-адреномиметики (мезатон). Фторотан угнетает секреторную активность слюнных, бронхиальных, желудочных желез. Функцию печени фторотан, по имеющимся данным, нарушает не чаше, чем другие средства для наркоза. Раздражающих свойств не имеет. Ацидоза не вызывает. Тошнота и рвота в посленаркозном периоде отмечаются редко.
В организме значительная часть фторотана (примерно 20%) подвергается биотрансформации.
Фторотан в отличие от эфира в пожарном отношении безопасен.
К фторсодержащим алифатическим соединениям относятся также энфлуран, изофлуран, десфлуран. Они несколько отличаются от фторотана по фармако-кинетике и побочным эффектам.
Из новых фторсодержаших соединений к наиболее совершенным препаратам относится севофлуран. Он вызывает быстрое развитие наркоза, характеризуется легкой управляемостью эффекта и соответственно быстрым выходом из наркоза, не раздражает слизистые оболочки верхних дыхательных путей, отрицательное влияние на функцию внутренних органов незначительно. На сердечно-сосудистую систему, включая мозговое кровообращение, и дыхание влияет в небольшой степени. Химически препарат стабилен, обладает приятным запахом, в пожарном отношении безопасен (не горит). Используется в клинической и амбулаторной практике.
Эфир для наркоза по химическому строению представляет собой диэти-ловый эфир . Он обладает выраженной наркотической активностью, достаточной наркотической широтой, относительно низкой токсичностью.
Эфирный наркоз довольно легкоуправляем, но не настолько хорошо, как наркоз, вызываемый газообразными средствами для наркоза или фторотаном и аналогами. Концентрация эфира во вдыхаемом воздухе в зависимости от способа нарко-тизирования и чувствительности больного обычно варьирует от 2—4 до 10—12 об.%. При использовании эфира отчетливо выражены стадии наркоза. Стадия анальгезии характеризуется подавлением болевой чувствительности. Связано это, по-видимому, с угнетением межнейронной передачи возбуждения в афферентных путях и понижением функциональной активности нейронов коры головного мозга. Сознание при этом сохранено, но ориентация нарушена. Типична амнезия1.
Для эфирного наркоза характерна длительная стадия возбуждения (до 10—20 мин). Это существенно затрудняет введение в наркоз. Стадия возбуждения объясняется повышением активности подкорковых структур (в основном среднего мозга). Это связано с угнетением коры головного мозга и выключением субординационных механизмов, контролирующих состояние нижележащих центров. Сознание утрачено. Наблюдается двигательное и речевое возбуждение. Зрачки расширены. Дыхание, как правило, учащается. Отмечается тахикардия. Артериальное давление колеблется. Спинномозговые рефлексы повышаются. В связи с раздражающим действием эфира могут возникать кашель, гиперсекреция бронхиальных и слюнных желез, а при попадании эфира со слюной в желудок — рвота. Возможно также рефлекторное (с верхних дыхательных путей) урежение дыхания и ритма сердечных сокращений вплоть до апноэ и остановки сердца. Эти эффекты предупреждаются введением атропина.
В стадии хирургического наркоза происходит дальнейшее угнетение межнейронной передачи как в головном мозге, так и на уровне спинного мозга. Сознание выключено. Болевая чувствительность отсутствует. Рефлекторная активность подавлена. Вегетативные рефлексы при этом угнетены не полностью. Зрачки сужены. В стадии 111, пульс урежается (по сравнению со II стадией), артериальное давление стабилизируется, дыхание становится регулярным. При углублении наркоза частота пульса меняется, возможны сердечные аритмии, артериальное давление может снижаться. Дыхание постепенно угнетается. Отмечается хорошая релаксация скелетных мышц, облегчающая проведение операции. Миорелакса-ция связана не только с влиянием эфира на центральные механизмы регуляции мышечного тонуса, но и с некоторым его угнетающим действием на нервно-мышечные синапсы. Следует также учитывать, что эфир усиливает и пролонгирует блокирующий эффект на нервно-мышечную передачу антидеполяризующих ку-рареподобных средств .
При применении эфира активируются центральные звенья симпатико-адре-наловой системы, что приводит к выделению из надпочечников адреналина. Функции миокарда и печени, как правило, не страдают. Редко возникает быстро проходящая желтуха. Функция почек угнетается. Возможна альбуминурия. В случае глубокого наркоза развивается ацидоз (в крови накапливаются кетоновые тела). Пробуждение после наркоза эфиром, который выделяется легкими в неизмененном виде, происходит постепенно (примерно в течение 30 мин). Однако для полного восстановления функций головного мозга требуется несколько часов. Длительно сохраняется анальгезия. В посленаркозном периоде нередко возникает рвота. Раздражающее действие эфира на слизистые оболочки дыхательных путей может быть причиной развития в послеоперационном периоде бронхопневмонии.
При передозировке препарата наступает агональная стадия, связанная с резким угнетением дыхательного и сосудодвигательного центров продолговатого мозга. Объем и частота дыхания прогрессирующе снижаются, и развивается асфиксия. Возникает сердечная недостаточность, артериальное давление падает. Зрачки ваго-нальной стадии резко расширены. Если не предпринять соответствующие меры, больной погибает от паралича дыхательного центра и последующей остановки сердца.
В определении стадий наркоза существенную роль играет ЭЭГ. При использовании эфира в I и II стадиях наркоза наблюдается десинхронизация биопотенциалов. Регистрируются частые низкоамплитудные колебания. В стадии хирургического наркоза наступает синхронизация ЭЭГ: появляются высокоамплитудные колебания, частота которых снижается по мере углубления наркоза. В атональной стадии амплитуда волн резко падает вплоть до полного исчезновения биоэлектрической активности.
Аналогичные изменения ЭЭГ характерны для большинства средств для наркоза. Однако следует учитывать, что каждому препарату присущи свои особенности в динамике ЭЭГ на разных стадиях наркоза.

СРЕДСТВА ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА

Для ингаляционного наркоза применяют летучие жидкости (фторотан, эфир для наркоза и др.), легко переходящие в парообразное состояние, а также газообразные вещества (азота закись, циклопропан). Обычно используют специальные наркозные аппараты, позволяющие создавать во вдыхаемом воздухе необходимую концентрацию веществ.
При вдыхании средств для ингаляционного наркоза они путем диффузии поступают из легких в кровь. Абсорбция препарата зависит от его концентрации во вдыхаемом воздухе, объема и частоты дыхания, поверхности и проницаемости альвеол, растворимости средств для наркоза в крови и скорости кровотока в малом круге кровообращения. Все это определяет скорость нарастания концентрации препарата в крови и тканях, от которой зависит быстрота развития наркоза.
Большинство средств для ингаляционного наркоза распределяются в организме более или менее равномерно. Некоторые различия связаны с неодинаковым кровоснабжением органов и тканей. Выделяются эти вещества легкими, в основном в неизмененном виде. Скорость элиминации зависит от тех же факторов, что и абсорбция. Особенно быстро выделяются газообразные средства для наркоза.

СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА (ОБЩИЕ АНЕСТЕТИКИ)

Вещества этой группы вызывают хирургический наркоз. Это состояние характеризуется обратимым угнетением ЦНС, которое проявляется выключением сознания, подавлением чувствительности (в первую очередь болевой) и рефлекторных реакций, снижением тонуса скелетных мышц. Такое определение, принятое в анестезиологии, включает лишь внешние признаки наркоза, который рассматривается применительно к целостному организму.
Все основные проявления действия средств для наркоза связаны с тем, что они угнетают межнейронную (синаптическую) передачу возбуждения в ЦНС. При этом нарушается передача афферентных импульсов, изменяются корково-подкорковые взаимоотношения, функция промежуточного мозга, среднего мозга, спинного мозга и т.д. Возникающая функциональная дезинтеграция ЦНС, связанная с нарушением синаптической передачи, и обусловливает развитие наркоза.
Отсутствие избирательности в действии средств для наркоза и большая вариабельность в их химическом строении первоначально дали основание полагать, что они оказывают однотипное угнетающее влияние на различные нейроны. Было высказано предположение, что происходит неспецифическое физико-химическое связывание их с мембранами нейронов (за исключением мембраны аксонов, на которую в наркотических концентрациях они, по-видимому, не действуют) за счет взаимодействия с липидами и(или) белками, а также, возможно, с молекулами воды, покрывающими мембраны. Это приводит к нарушению функции мембраны и, возможно, к обратимым изменениям ее ультраструктуры. Одним из проявлений взаимодействия средств для наркоза с постсинаптическои неирональной мембраной служит изменение проницаемости ионных каналов (например, для ионов калия), что нарушает процесс деполяризации и, следовательно, межнейронную передачу импульсов.
На основе изучения взаимодействия средств для наркоза с нейрональными мембранами и их компонентами (липидами, белками, водой) были предложены биофизические теории наркоза (адсорбционная теория, теория клеточной проницаемости, липидная и белковая теории, теория гидратированных микрокристаллов и др.). Однако все они не являются универсальными, так как касаются только ограниченного ряда соединений. Кроме того, указанные теории основываются обычно на модельных опытах, что не позволяет перенести полученные закономерности на условия целостного организма.
Были предложены и биохимические теории, объясняющие наркоз способностью средств для наркоза угнетать обменные процессы нейронов ЦНС. Действительно, ряд препаратов снижает потребление мозговой тканью кислорода (например, тиопентал-натрий). Однако это свойство не является общим для всех средств для наркоза. Кроме того, изменения в биохимизме нейронов могут быть истолкованы как следствие наркоза, а не его причина.
Однако в последние годы появляется все больше данных, свидетельствующих о наличии рецепторного компонента в действии средств для наркоза. Так, в экспериментах показано, что практически все ингаляционные (летучие жидкости) и неингаляционные средства для наркоза (за исключением кетамина) в наркотических концентрациях взаимодействуют с ГАМКА-бензодиазепин-барбитуратовым рецепторным комплексом и потенцируют действие ГАМ К. При этом увеличивается время активированного состояния хлорного ионофора, связанного с этим рецепторным комплексом. Закись азота на ГАМКд-рецепторы не влияет. Как уже отмечалось, установлено, что кетамин является антагонистом определенного типа глутаматных рецепторов (так называемых NMDA-pe-цепторов).
частные зависимости для отдельных рядов соединений (углеводородов, барбитуратов).
С точки зрения практического применения средства для наркоза подразделяют на следующие группы.
I. Средства для ингаляционного наркоза
Жидкие летучие вещества
Фторотан Энфлуран
Изофлуран Эфир для наркоза Газообразные вещества Азота закись
II. Средства для неингаляционного наркоза
Пропанидид Гексенал
Пропофол Натрия оксибутират
Тиопентал-натрий Кетамин1
К средствам для наркоза предъявляют определенные требования. Так, наркоз при их использовании должен наступать быстро и по возможности без стадии возбуждения. Необходима достаточная глубина наркоза, обеспечивающая оптимальные условия операции. Важным моментом является хорошая управляемость глубиной наркоза в процессе использования средств для наркоза. Желательно, чтобы выход из наркоза был быстрым, без последействия. Это облегчает проведение посленаркозного периода.


Существенной характеристикой средств для наркоза является наркотическая широта — диапазон между концентрацией, в которой препарат вызывает наркоз, и его минимальной токсической концентрацией, при которой наступает угнетение жизненно важных центров продолговатого мозга. О наркотической широте средств для ингаляционного наркоза судят по их концентрации во вдыхаемом воздухе, а средств для неингаляционного наркоза — по вводимым дозам. Естественно, что чем больше наркотическая широта, тем безопаснее препарат. Побочные эффекты должны отсутствовать или быть минимальными.
Желательно, чтобы применение средств для наркоза технически было достаточно простым. Одно из требований заключается в безопасности препаратов в пожарном отношении: они не должны гореть и взрываться. В настоящее время это требует особого внимания, так как в операционных находится большое количество разнообразной аппаратуры, малейшая неисправность которой может стать причиной воспламенения горючих средств для наркоза. При внедрении в медицинскую практику новых препаратов следует учитывать и их стоимость. Синтез препарата должен быть экономически доступным для его выпуска в промышленных масштабах.