Фармакопедия

Большой интерес представляют соединения, у которых в боковой цепочке, связанной с атомом азота фенотиазина, имеется пиперазиновый цикл. Эта группа включает трифтазин, фторфеназин и др.
Трифтазин (трифлуоперазина гидрохлорид, стелазин) характеризуется более избирательным, чем аминазин, антипсихотическим влиянием и менее выраженным седативным эффектом. По противорвотной активности он превосходит аминазин.

Отличается от последнего более слабым гипотензивным, адреноблокируюшим и миорелаксирующим действием. Чаще возникают экстрапирамидные расстройства. Фторфеназин (флуфеназина гидрохлорид, модитен) по эффективности в качестве антипсихотического средства аналогичен трифтазину. Как противорвот-ное средство несколько превосходит его. Используется пролонгированный препарат фторфеназина деканоат (модитен-депо, флуфеназина деканоат), действие которого продолжается 7—14 дней и более.
Препараты фенотиазинового ряда могут вызывать разнообразные побочные эффекты. Это могут быть общая вялость, апатия, сонливость, сухость в полости рта, дискомфорт в области сердца, подложечной области; возможны гипотензия, ортостатический коллапс (перечисленное чаще наблюдается при использовании аминазина). Иногда развивается застойная желтуха (обычно при применении аминазина). Для антипсихотических средств фенотиазинового ряда (особенно для препаратов, содержащих пиперазиновый цикл) характерны экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм и др.). При длительном применении фенотиазино-вых антипсихотических средств (в течение многих месяцев и лет) возможно развитие так называемой поздней дискинезии. Она характеризуется непроизвольными хореоатетоидными сокращениями мышц лица, языка, а также мышц конечностей и тела. Чаще возникает у пожилых пациентов. Медикаментозное лечение поздней дискинезии малоэффективно. Обычно в таких случаях отменяют антипсихотическое средство или уменьшают его дозу. Прекращают прием средств с м-холиноблокирующей активностью (антидепрессантов, противопаркинсони-ческих препаратов), если таковые комбинировались с антипсихотическими средствами. Иногда прибегают к назначению диазепама.
В редких случаях развивается так называемый злокачественный нейролептический синдром. Считается, что он является результатом идиосинкразии к назначенному препарату. Возникает мышечная ригидность, резко повышается температура тела, страдает функция сердечно-сосудистой системы, нарушается сознание и т.д. 10—20% таких больных погибают. Для лечения этого осложнения используют диазепам, бромокриптин, дантролен. При лихорадке проводится также наружное физическое охлаждение тела.
Нередко наблюдаются диспепсические нарушения — потеря аппетита, тошнота. Фенотиазины вызывают раздражение кожи и слизистых оболочек. Раздражающее действие может возникать на путях введения препаратов (в вену, мышцу, энтерально). Возможны дерматиты, включая фотосенсибилизацию кожи. Тяжелыми осложнениями являются лейкопения и агранулоцитоз (развиваются редко).
К производным тиоксантена относится хлорпротиксен (труксал). По химическому строению он схож с аминазином. Отличается от производных фенотиа-зина тем, что в тиоксантеновом гетероцикле на месте азота находится атом углерода с двойной связью (см. структуру). По выраженности антипсихотического действия хлорпротиксен уступает фенотиазиновым производным. Препарат интересен тем, что обладает также некоторой антидепрессивной активностью. Вызывает выраженный седативный эффект, имеет противорвотные свойства, усиливает действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков. В небольшой степени угнетает а-адренорецепторы.
Побочные эффекты хлорпротиксена аналогичны наблюдаемым при применении аминазина, однако он значительно реже вызывает фотосенсибилизацию и пигментацию кожи.
Большой интерес в качестве антипсихотических средств представляют производные бутирофенона.
Из этого ряда соединений для лечения психических заболеваний в основном применяют галоперидол (галофен). Действие его наступает относительно быстро и продолжается длительное время. При введении внутрь максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 2—6 ч и сохраняется на высоком уровне около 3 сут. Через 5 сут почками выделяется около 40% введенного вещества.
Высокая антипсихотическая активность галоперидола сочетается с умеренным седативным эффектом. Механизм психотропного действия галоперидола связывают с блокадой дофаминовых рецепторов, центральным а-адреноблокиру-ющим действием, а также нарушением нейронального захвата и депонирования норадреналина.
Галоперидол в небольших дозах блокирует дофаминовые Dj-рецепторы пусковой зоны рвотного центра. Потенцирует действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков. В отличие от фенотиазинов галоперидол не укорачивает фазу «быстрого» сна. У галоперидола в терапевтических дозах отсутствуют ганглиоблокируюшие и атропиноподобные свойства; он незначительно угнетает периферические б-адренорецепторы. Артериальное давление обычно не снижает, ортостатической гипотензии не вызывает.
Из побочных эффектов галоперидола наиболее часты нарушения со стороны экстрапирамидной системы. Могут быть кожные реакции. Редко возникает лейкопения. При передозировке появляются тревога, страх, бессонница.
Производным бутирофенона является также препарат дроперидол. Он отличается от галоперидола кратковременным действием. Применяют дроперидол главным образом для нейролептанальгезии (в сочетании с обезболивающим средством фентанилом; см. главу 8).
К производным замещенных бензамидов относится сульпирид. Он является избирательно действующим блокатором дофаминовых 02-рецепторов. Обладает достаточно выраженной антипсихотической активностью. Для него характерно и противорвотное действие. Вызывает лишь незначительный седативный эффект. При применении сульпирида возможна небольшая гипотензия. Экстрапирамидные расстройства выражены в небольшой степени. Из желудочно-кишечного тракта всасывается плохо. t1/2 = 5—10 ч.
К производным дибензодиазепина относится клозапин (лепонекс, азалептин). Для клозапина отмечен высокий аффинитет к дофаминовым 04-рецепторам (обнаружены во фронтальной коре, миндалевидном теле и среднем мозге), к D2-pe-цепторам и серотониновым 5-НТ2А-рецепторам. У клозапина весьма выражено блокирующее действие на м-холинорецепторы и с^-адренорецепторы головного мозга. Он обладает высокой антипсихотической активностью. В начале применения может вызывать выраженный седативный эффект, который вскоре проходит. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови определяется примерно через 2 ч; t|/2 ~ 12 ч. Выделяется почками и кишечником. Значительно реже и в меньшей степени, чем многие другие антипсихотические средства, вызывает экстрапирамидные расстройства, в том числе позднюю дискинезию, что является существенным достоинством препарата. Практически не влияет на продукцию пролактина.
Препарат хорошо переносится. Важно отметить, что клозапин может быть эффективен у больных, резистентных к «типичным» антипсихотическим средствам. Однако лечение им надо проводить под контролем состава периферической крови, так как отмечены случаи агранулоцитоза. Возможны также гипотензия, головная боль, головокружение, гиперсаливация, повышение массы тела, редко — клонико-тонические судороги. Из-за возможного отрицательного влияния на лейкопоэз применяется относительно редко. Кроме того, стоимость ююзапина довольно высокая.
К группе «атипичных» антипсихотических средств может быть отнесен и рисперидон (рисполепт). Является производным бензизоксазола. Блокирует как дофаминовые 02-рецепторы, так и серотониновые 5-НТ2А-рецепторы.
Характеризуется выраженной антипсихотической эффективностью. Принимают 1—2 раза в сутки. В малых дозах практически не вызывает экстрапирамидных расстройств. Однако при применении препарата в больших дозах они могут проявляться. Возможны также гипотензия, бессонница, диспепсические нарушения, аллергические реакции.
К антипсихотическим средствам относится и алкалоид растения Rauwolfla serpentina Benth резерпин. Однако в настоящее время в этом качестве он практически не используется. Вместе с тем резерпин, оказывающий выраженное симпатолитическое действие, применяют при лечении гипертонической болезни.
Назначают антипсихотические средства при психозах (особенно с выраженным возбуждением, аффективными реакциями, агрессивностью, наличием бреда, галлюцинаций). Кроме того, они могут быть полезны в комплексе лечения лекарственной зависимости, вызванной опиоидными анальгетиками и этиловым спиртом. Производные фенотиазина и бутирофенона применяют также как про-тиворвотные средства и при стойкой икоте. Практическое значение имеет способность антипсихотических средств потенцировать действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков.
При длительном использовании большинства антинсихотических средств к ним развивается привыкание. Лекарственной зависимости не возникает.
Антипсихотические средства противопоказаны или их следует применять с осторожностью при патологии печени, почек, при сердечно-сосудистых заболеваниях с явлениями декомпенсации, органических заболеваниях ЦНС, нарушении кроветворения.

Препараты этой группы оказывают антипсихотическое и в той или иной степени выраженное седативное (успокаивающее) действие. Антипсихотический эффект проявляется в устранении продуктивной симптоматики психозов (бреда, галлюцинаций) и задержке дальнейшего развития заболевания. Психоседативное действие характеризуется общим успокоением, сопровождающимся устранением аффективной напряженности, снижением беспокойства, тревоги, понижением двигательной активности.
Механизм антипсихотического действия недостаточно выяснен. Высказывается предположение, что для большинства препаратов данной группы этот эффект связан с блоком постсинаптических дофаминовых Dj-рецепторов лимби-ческой системы. Блокирующее влияние на дофаминовые рецепторы проявляется антагонизмом с дофамином и дофаминомиметиками (апоморфином, фенамином) как по поведенческим реакциям, так и на уровне отдельных нейронов.
Влиянием на дофаминергическую систему объясняется также способность антипсихотических средств вызывать столь типичный для них побочный эффект, как экстрапирамидные нарушения. В этом случае все события разыгрываются в неостриатуме, где локализуется значительное число рецепторов, чувствительных к дофамину, которые блокируют антипсихотические средства.
Антагонизм между антипсихотическими средствами и дофамином подтверждается, в частности, экспериментами с ионофоретической инъекцией дофамина в область хвостатого ядра. Предварительное введение в этих условиях опыта антипсихотического средства аминазина устраняет угнетающее влияние дофамина на нейроны хвостатого ядра. Благодаря подавлению нигростриатной передачи и снижению тормозной функции черной субстанции в отношении неостриатума изменяется участие последнего в регуляции двигательной активности. Проявляется это усилением активности б-мотонейронов спинного мозга, повышением тонуса мышц и развитием лекарственного паркинсонизма (возникают гипокинезия, ригидность, тремор). Предполагается, что изменение функционального состояния неостриатума может иметь значение и в развитии антипсихотического действия препаратов. С блокадой дофаминовых рецепторов связан также ряд других эффектов антипсихотических средств.
Седативное действие антипсихотических средств, по-видимому, частично связано с их влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга. Антипсихотические средства устраняют реакцию активации ЭЭГ на внешние раздражения, мало влияя на возбудимость нейронов ретикулярной формации при их прямом электрическом раздражении. Показано, что при ионофоретическом нанесении ряда антипсихотических средств на нейроны ретикулярной формации ствола головного мозга уменьшается или утрачивается их чувствительность к возбуждающему действию норадренали-на. Очевидно, блокируя адренорецепторы, антипсихотические средства угнетают передачу нервных импульсов с коллатералеи специфических афферентных путей на нейроны ретикулярной формации. По-видимому, в седативном эффекте важную роль играет также их влияние на лимбическую систему и гипоталамус.
На ЭЭГ седативное действие антипсихотических средств проявляется возникновением высоковольтных медленных колебаний (результат синхронизации ЭЭГ). Помимо блокирования рецепторов, чувствительных к дофамину и норадрена-лину, антипсихотические средства, по-видимому, в какой-то степени нарушают высвобождение этих биогенных аминов и их обратный нейрональный захват.
Для некоторых антипсихотических средств (например, производных фенотиа-зина) в развитии психотропных эффектов может иметь значение их блокирующее влияние на серотониновые рецепторы и м-холинорецепторы головного мозга.
Антипсихотические препараты принято подразделять на так называемые «типичные» и «атипичные». Основное различие заключается в том, что для «типичных» препаратов характерен такой побочный эффект, как нарушение функции экстрапирамидной системы (возникают паркинсонизм и другие двигательные нарушения). Для «атипичных» антипсихотических средств этот крайне отрицательный эффект наблюдается относительно редко и выражен в небольшой степени. Основой этих различий является несколько иной спектр рецепторного действия, в частности, в отношении разных подтипов дофаминовых рецепторов. К указанным группам относятся следующие препараты.
А. «Типичные» антипсихотические средства
Производные фенотиазина
Аминазин Трифтазин Фторфеназин
Производные тиоксантена
Хлорпротиксен
Производные бутирофенона
Галоперидол
Б. «Атипичные» антипсихотические средства
Бензамиды
Сульпирид
Производные бензодиазепина
Клозапин
Наибольшее количество препаратов относится к фенотиазиновым производным, которые в зависимости от радикалов у N10 подразделяют на ряд подгрупп:
1. Алифатические производные (аминазин).
2. Пиперазиновые производные (трифтазин, фторфеназин).
Типичным представителем производных фенотиазина является аминазин (хлорпромазина гидрохлорид, ларгактил).

Аминазин имеет широкий спектр действия. Препарат оказывает выраженное влияние на ЦНС, а также на периферическую иннервацию, исполнительные органы и обмен веществ.
Влияние на ЦНС проявляется рядом эффектов. Так, для аминазина характерны антипсихотическое и седативное действие, а также способность вызывать экстрапирамидные расстройства (при длительном применении). В больших дозах он вызывает гипнотический эффект: наступает поверхностный сон, легко прерываемый внешним раздражением.
Характерным для аминазина является миорелаксирующее действие, проявляющееся снижением двигательной активности. Связано это с угнетением супра-спинальной регуляции мышечного тонуса в основном за счет воздействия на ба-зальные ядра. Аминазин также уменьшает или полностью устраняет нисходящие облегчающие влияния ретикулярной формации наспинальные рефлексы. Непосредственно на спинной мозг препарат не действует.
Аминазин угнетает центр теплорегуляции. Конечный эффект зависит от температуры окружающей среды. Чаще всего наблюдается незначительная гипотермия (за счет увеличения теплоотдачи). В то же время при сочетании аминазина с физическим охлаждением возникает выраженное снижение температуры тела.
Аминазин обладает отчетливым противорвотным эффектом, который связан с блокированием дофаминовых рецепторов пусковой зоны (trigger zone), расположенной на дне IV желудочка. Благодаря этому аминазин предупреждает рвоту, вызываемую апоморфином, морфином, многими противобластомными средствами.
Одним из проявлений влияния аминазина на ЦНС является его способность потенцировать действие ряда нейротропных препаратов — средств для наркоза, снотворных наркотического типа, опиоидных анальгетиков. Усиление их эффектов частично связано с угнетением аминазином процессов биотрансформации этих препаратов.
Аминазин оказывает влияние и на периферическую иннервацию. Наиболее выражено у него а-адреноблокируюшее действие. Так, на фоне аминазина прессор-ная реакция на адреналин резко снижается или наступает «извращение» эффекта адреналина и артериальное давление падает. Кроме того, аминазину присущи некоторые м-холиноблокирующие (атропиноподобные) свойства. Это проявляется небольшим снижением секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез. Передачу возбуждения в вегетативных ганглиях он не нарушает.
Аминазин влияет не только на эфферентную, но и на афферентную иннервацию. При местном действии он вызывает выраженное раздражение, которое сменяется анестезией. У аминазина имеется отчетливая противогистаминная активность (блокирует гистаминовые З,-рецепторы;). Он является также спазмолитиком миотропного действия.
Для аминазина характерно влияние на сердечно-сосудистую систему, заключающееся в более или менее выраженном снижении артериального давления. Механизм гипотензии довольно сложен. Он связан с угнетением центров гипоталамуса, с сс-адреноблокирующими и спазмолитическими свойствами аминазина, подавлением компенсаторных сосудосуживающих рефлексов, а также со снижением силы сердечных сокращений. Гипотензии обычно сопутствует рефлекторная тахикардия.
Вводят аминазин энтерально и парентерально. Длительность его терапевтического эффекта при однократном введении составляет приблизительно 6 ч. Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается не полностью. Метаболизи-руется при первом прохождении через печеночный барьер. Поэтому при указанном пути введения биодоступность аминазина составляет примерно 30%. В вену аминазин (с учетом его раздражающего действия) вводят медленно. В организме значительная его часть подвергается биотрансформации. Аминазин и разнообразные продукты его превращения выводятся почками и кишечником. Экскреция их происходит медленно (в течение многих дней).
При длительном применении аминазина развивается привыкание к нему. Однако это касается лишь седативного, гипотензивного и ряда других эффектов; антипсихотическое действие при этом не изменяется.

Препараты этой группы применяют при нарушениях психической деятельности. Их используют при лечении психозов, а также при невротических и неврозоподобных расстройствах, сопровождающихся состоянием напряжения, беспокойства, страха, тревоги и другими симптомами.
Механизмы действия психотропных веществ изучены лишь в небольшой степени, хотя масштабы таких исследований велики. Наиболее интересны сведения о влиянии этих веществ на межнейронную передачу, обмен биогенных аминов, на холинергические системы головного мозга, взаимодействие с пептидами, аминокислотами, оказывающими стимулирующее и тормозное влияние на нейроны.
и др. Однако механизмы антипсихотического и антиневротического действия препаратов остаются недостаточно ясными, и прежде всего потому, что причины возникновения большинства психических заболеваний и психопатологических состояний неизвестны. Значительные трудности возникают при поиске и доклинической оценке потенциальных психотропных препаратов. К сожалению, не существует адекватных экспериментальных моделей психических расстройств, наблюдаемых у человека. В связи с этим приходится использовать комплекс разнообразных методик, позволяющих оценить влияние вещества на высшую нервную деятельность животных и на этом основании прогнозировать возможности их клинического применения. При исследовании психотропного действия веществ широко используют разнообразные варианты метода условных рефлексов, изучают их влияние на поведенческие реакции, эмоции, мотивации, двигательную активность, экспериментальные психозы и неврозы. Благодаря накопленному опыту в области психофармакологии можно, хотя и в общих чертах, предсказать сферу предполагаемого применения нового соединения, основываясь на некоторых имеющихся корреляциях между экспериментальными и клиническими данными. Однако решающее суждение о пригодности препарата для лечения или профилактики определенных психопатологических состояний можно высказать только после клинических исследований.
Широкое внедрение в медицинскую практику психотропных средств началось с середины XX в. За прошедший период появилось множество препаратов, эффективных при различных психических расстройствах. Так, при психозах с успехом используют антипсихотические средства (аминазин, галопери-дол и др.), антидепрессанты (имизин, флуоксетин), соли лития. Для большинства антипсихотических средств, помимо специфического антипсихотического эффекта, характерно успокаивающее (седативное) действие. Основным свойством антидепрессантов является их способность устранять депрессии. Кроме того, антидепрессанты из группы неизбирательных ингибиторов МАО (ниаламид) обладают психостимулирующим эффектом. У трициклических антидепрессантов (например, у имизина) наряду с антидепрессивной активностью может проявляться как психостимулирующее, так и седативное действие. Соли лития применяют для лечения и профилактики маниакальных состояний; ни стимулирующего, ни седативного действия на психическую сферу здорового человека они не оказывают.
При психических расстройствах непсихотического (невротического) характера назначают анксиолитики (диазепам и др.), седативные средства (бромиды, препараты валерианы) и психостимуляторы (сиднокарб). К психотропным веществам относятся и так называемые галлюциногены, или психотомиметики (ЛСД-25, мес-калин и др.). Эти вещества вызывают кратковременные остро развивающиеся психозы. Лечебного значения галлюциногены не имеют, однако в социальном аспекте они требуют внимания, так как относятся к средствам, приводящим к развитию психической зависимости. Для фундаментальной медицины они представляют интерес в качестве веществ, вызывающих экспериментальные психозы.
Открытие и внедрение в практику активных психотропных средств является одним из наиболее крупных достижений медицины. Прежде всего это принципиально изменило ситуацию в терапии психических заболеваний. До появления этих препаратов возможности лечения такого контингента больных были более чем ограничены (в основном использовали электрошок и инсулиновую кому). Кроме того, психотропные препараты существенно пополнили арсенал лекарственных средств, применяемых в других областях медицины — терапии, анестезиологии, неврологии и др. Важно и то, что успехи в создании психотропных средств в значительной степени стимулировали фундаментальные исследования (фармакологические, физиологические, биохимические, патофизиологические) по столь важной и вместе с тем сложной для познания проблеме, как механизмы разных проявлений высшей нервной деятельности, а также в выяснении этиологии и патогенеза психических нарушений и принципов их лечения.