Фармакопедия

Под влиянием динопроста увеличивается проницаемость сосудов. Для действия этого вещества типична дегенерация желтого тела (лютеолиз).
Более выраженное и продолжительное действие на миометрий оказывает ме-тиллинопрост (15-метил-простагланлин F2a).
Динопростон (простагландин Е2, энзапрост Е) также вызывает выраженное повышение ритмических сокращений миометрия беременной матки и нарастание ее тонуса. Расслабляет шейку матки. Снижает артериальное давление (общее периферическое сопротивление падает). Вызывает компенсаторную тахикардию. Расширяет (в отличие от динопроста) легочные сосуды и бронхи. Увеличивает проницаемость капилляров.
Сосудистые эффекты простагландинов связывают с их модулирующим влиянием на адренергическую иннервацию. Простагландины, усиливающие адренер-гические влияния, суживают сосуды, ослабляющие — расширяют их. В первом случае наблюдается накопление цАМФ, во втором — уменьшение его содержания.
Моторику кишечника динопростон увеличивает (за счет стимуляции продольных мышц), секрецию желез желудка подавляет. Оказывает лютеолитическое действие.
Динопрост и динопростон применяют для проведения медицинских абортов (внутривенно, внутримышечно, интравагинально, интрацервикально, экстра- и интраамниально) и иногда с целью ускорения родов (вводят внутривенно, внутрь).
Простагландины как родостимулирующие средства отличаются от окситоци-на тем, что расслабляют шейку матки, не вызывают желтуху у новорожденных и не задерживают в организме воду. Однако при применении простагландинов может развиваться чрезмерная стимуляция сократительной активности миометрия с нарушением кровоснабжения матки и плаценты. Это усугубляется тем, что про-стагландины действуют более продолжительно, чем окситоцин. Поэтому по со-вокупности свойств окситоцин остается основным препаратом для стимуляции родовой деятельности.
При назначении простагландинов возникают тошнота, диарея, головная боль, преходящее повышение температуры; при внутривенном введении возможны флебиты. При интравагинальном и интрацервикальном введении простагландинов побочные эффекты выражены в меньшей степени.
К веществам, которые в некоторых случаях способствуют родоразрешению, относятся также средства, понижающие тонус шейки матки (группа атропина). Аналогичное влияние на шейку матки оказывают простагландины.
К средствам, ослабляющим сократительную активность миометрия (так называемые токолитические средства1), относятся препараты, стимулирующие Р2-адренорецепторы матки, — фенотерол (партусистен), сальбутамол. Их назначают главным образом для задержки преждевременно наступающих родов. Эффективность их достаточно высока. Однако они не обладают избирательностью действия в отношении миометрия. Одновременно с расслаблением мускулатуры матки наблюдаются побочные эффекты, связанные с возбуждением Р2-адреноре-цепторов разной локализации, и некоторая стимуляция в,-адренорецепторов (правда, значительно менее выраженная, чем для изадрина).
Фенотерол при энтеральном введении действует быстрее, но кратковремен-нее, чем сальбутамол. Снижение содержания фенотерола в плазме на 50% происходит примерно через 7 ч. Основное его количество выделяется почками (в виде конъюгатов с сульфатами), около 15% — пищеварительным трактом.
Оба препарата вызывают некоторую тахикардию как у матери, так и у плода, а также гипергликемию у плода.
Для ослабления чрезмерно сильных родовых схваток иногда применяют отдельные средства для наркоза, например натрия оксибутират.
Сократительная активность миометрия ослабляется также при парентеральном введении магния сульфата. Очевидно, это связано с тем, что магния сульфат нарушает проникновение в клетки миометрия ионов кальция, которые необходимы для его сокращений. Считают, что магния сульфат оказывает и прямое угнетающее влияние на миометрий.
Исследуется возможность использования с этой целью других, более избирательно действующих блокаторов кальциевых каналов (например, фенигидина).
Для предупреждения преждевременных родов и сохранения беременности нередко назначают гестагены (оксипрогестерона капронат), подавляющие возбудимость миометрия.
Проходят клинические исследования ингибиторы биосинтеза простагландинов (индометацин), рекомендованные для подавления сократительной активности миометрия.
Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия, используют главным образом для остановки маточных кровотечений. Принцип ихдействия заключается в стойком повышении тонуса миометрия и вследствие этого механическом сжатии мелких сосудов. С этой целью широко применяют алкалоиды спорыньи, ее галеновы и новогаленовы препараты и некоторые синтетические средства.
Спорынья (маточные рожки — Secale cornutum) представляет собой покоящуюся стадию гриба Claviceps purpurea, паразитирующего на ржи. Содержит алкалоиды, являющиеся производными лизергиновой кислоты. Выделяют 3 группы алкалоидов.
Группа эрготамина
Эрготамин Эргозин
Эрготаминин Эргозинин
Группа эрготоксина2
Эргокристин Эргокорнин Эргокриптин
Эргокристинин Эргокорнинин Эргокриптинин
Группа эргометрина
Эргометрин'
Эргометринин2
Алкалоиды первых двух групп нерастворимы в воде, последней — растворимы.
Алкалоиды спорыньи повышают тонус миометрия, а также гладких мышц внутренних органов и сосудов (табл. 17.1). Кроме того, у алкалоидов группы эрго-тамина и эрготоксина имеются сс-адреноблокирующие свойства.
Особенно выражено тонизирующее влияние на мышцу матки у эргометрина, а также у эрготамина. После введения препаратов этих алкалоидов наступает длительное тоническое сокращение миометрия. Эргометрин выгодно отличается от других алкалоидов эффективностью при приеме внутрь и отсутствием сс-адрено-блокирующей активности.
При длительном применении или введении в больших дозах алкалоиды спорыньи вызывают спазм сосудов и повреждение эндотелия. Спазм сосудов связан с наличием б-адреномиметических свойств и, возможно, с прямым миотропным действием этих алкалоидов. У эргометрина это отрицательное свойство выражено в меньшей степени, чем у эрготоксина и эрготамина.
Алкалоиды спорыньи оказывают определенное влияние и на ЦНС. Это проявляется успокаивающим эффектом, угнетением сосудодвигательного центра, подавлением сосудосуживающих рефлексов, стимуляцией центров блуждающих нервов и пусковой зоны рвотного центра.
Как уже отмечалось, препараты индивидуальных алкалоидов спорыньи — эргометрина малеат, метилэргометрин, эрготамина гидротартрат, гале-новы и новогаленовы препараты спорыньи, например экстракт спорыньи густой, смесь алкалоидов — эрготал, применяют для устранения маточных кровотечений. Кроме того, их назначают для ускорения обратного развития (инволюции) матки в послеродовом периоде. Эрготамин эффективен при мигрени (уменьшает пульсовые колебания мозговых сосудов).
Не следует использовать алкалоиды спорыньи для ускорения родоразрешения, так как они не усиливают физиологические ритмические сокращения миометрия, а резко повышают его тонус и могут быть причиной асфиксии плода.
Применение препаратов спорыньи может вызывать побочные эффекты: тошноту, рвоту, диарею, головную боль.
При остром отравлении препаратами спорыньи (чаще это связано с попыткой вызвать аборт) возникают двигательное возбуждение, судороги, тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастральной области, тахикардия, расстройство чувствительности.
Длительное применение этих препаратов может приводить к хроническому отравлению (эрготизму). Раньше отравления нередко возникали в связи с употреблением в пищу муки, изготовленной из зерна, не очищенного от спорыньи.
Проявляется эрготизм в двух формах. Одна из них, получившая название гангренозной («антонов огонь»), связана со спазмом периферических сосудов и повреждением их эндотелия, приводящими к некрозу тканей (особенно конечностей). Вторая форма эрготизма — судорожная, или конвульсивная («злая корча»). Она обусловлена влиянием препаратов на ЦНС.
К синтетическим средствам, применяемым для повышения тонуса миометрия, относится котарнина хлорид (стиптицин). По структуре он является производным дигидроизохинолина. Применяют при маточных кровотечениях. Назначают внутрь и парентерально.

Сократительная активность и тонус миометрия регулируются нейрогумораль-ными механизмами. В миометрии находятся м-холинорецепторы, а также а- и Р2-адренорецепторы. Стимуляция м-холинорецепторов и сс-адренорецепторов вызывает стимулирующий эффект, а Р2-адренорецепторов — угнетающий. Кроме того, существенное стимулирующее влияние на сократительную активность миометрия оказывают женские половые гормоны эстрогены, гормон задней доли гипофиза окситоцин, а также простагландины. Вместе с тем имеются эндо-генные вещества, угнетающие его сократительную активность (прогестерон и, возможно, простациклин). Фармакологическая регуляция сократительной функции миометрия в значительной степени базируется на использовании указанных эндогенных веществ или препаратов, видоизменяющих нейрогенные или гуморальные влияния на матку.
Вещества, влияющие на сократительную активность и тонус матки, подразделяют на следующие группы.
I. Средства, влияющие преимущественно на сократительную активность мио
метрия
Усиливающие сократительную активность
Гормоны и препараты задней доли гипофиза
Окситоцин Питуитрин
Препараты простагландинов
Динопрост (простагландин F2a) Динопростон (простагландин Е2)
Ослабляющие сократительную активность (токолитические средства)
Вещества, стимулирующие преимущественно в2 -адренорецепторы
Фенотерол Сальбутамол
Средства для наркоза
Натрия оксибутират
Разные средства
Магния сульфат
II. Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия
Препараты растительного происхождения (алкалоиды и препараты спорыньи)
Эргометрина малеат Экстракт спорыньи густой
Эрготамина гидротартрат Эрготал Синтетические средства Котарнина хлорид
III. Средства, понижающие тонус шейки матки
Атропина сульфат Динопрост Динопростон
Из средств, усиливающих преимущественно сократительную активность миометрия, наибольший интерес представляют эндогенные вещества. Одним из них является гормон задней доли гипофиза окситоцин. По химической структуре это октапептид. Окситоцин получен синтетически. Он вызывает усиление сократительной активности миометрия. Беременная матка более чувствительна к окситоцину, чем небеременная. Эффект окситоцина возрастает с увеличением срока беременности, достигает максимума во время родов и сохраняется на высоком уровне еще несколько дней. Под влиянием окситоцина амплитуда и частота сокращений миометрия увеличиваются. Одновременно возрастает тонус миометрия, особенно при назначении окситоцина в больших дозах.
Окситоцин способствует также секреции молока (повышается высвобождение лактогенного гормона передней доли гипофиза) и его выделению (за счет возбуждения миоэпителиальных элементов молочной железы).
В основном окситоцин назначают, чтобы вызывать и стимулировать роды. Кроме того, его используют при кровотечениях и атонии матки в послеродовом периоде. Вводят окситоцин внутривенно капельно в растворе глюкозы. Дозируют в единицах действия (ЕД).
Имеется синтетический аналог окситоцина с дезаминированным цистеином, получивший название дезаминоокситоцин (демокситоцин, сандопарт). Он обладает большей активностью, чем окситоцин. Таблетки его применяют трансбуккально или под язык. Он хорошо всасывается со слизистой оболочки полости рта. Его используют для ускорения инволюции матки и для стимуляции лактации.
Окситоцин содержится также в питуитрине. Последний является водным экстрактом задней доли гипофиза убойного скота. Помимо окситонина, питуитрин содержит вазопрессин (антидиуретический гормон). Вследствие наличия ва-зопрессина он повышает артериальное давление. Вместе с тем имеется препарат задней доли гипофиза гифотоцин (питуитрин М), в котором в основном содержится окситоцин. Дозируют оба препарата в единицах действия (ЕД). В акушерско-гинекологической практике их используют по тем же показаниям, что и окситоцин. Вводят подкожно и внутримышечно.
Большое внимание привлекают простагландины. Это активные биогенные соединения, обнаруженные во многих тканях и органах. Они относятся к производным полиненасыщенных жирных кислот, содержащих в молекуле цикло-пентановую структуру. В организме простагландины синтезируются из арахидо-новой кислоты. В настоящее время известно большое число простагландинов. Обозначают их обычно буквенными индексами (Е, F и др.). Многие из простагландинов оказывают выраженное стимулирующее действие на миометрий матки во все сроки беременности, а некоторые простагландины — и в отношении небеременной матки.
В качестве препаратов для искусственных абортов' и родоускорения используют препараты простагландинов F2n и Е2.
Динопрост (простагландин F2u, энзапрост F) обладает выраженным стимулирующим влиянием на миометрий. Он вызывает ритмические сокращения и повышение тонуса беременной и небеременной матки наряду с расширением шейки матки. Однако спектр действия динопроста не ограничивается миометрием. Динопрост отчетливо повышает тонус бронхиальных мышц. Последний эффект особенно выражен у больных бронхиальной астмой. Этот препарат увеличивает сердечный выброс, учащает ритм сердца. В дозах, применяемых в акушерско-ги-некологической практике, динопрост на системное артериальное давление практически не влияет, а в больших дозах несколько повышает его. Он суживает легочные сосуды, повышает моторику желудочно-кишечного тракта.

Создано два рода антагонистов минералокортикоида альдостерона. Одни угнетают его синтез, другие устраняют влияние альдостерона на функцию почечных канальцев. Вторая группа веществ действует более избирательно и представляет интерес для практической медицины. Один из таких препаратов, получивший название спиронолактон (альдактон, верошпирон), используется в качестве мочегонного средства.
Как известно, альдостерон уменьшает выделение ионов натрия (увеличивая их обратное всасывание) и повышает секрецию ионов калия. Происходит это в собирательных трубках и дистальных почечных канальцах. Спиронолактон действует на те же отделы нефрона, но в противоположном направлении: он блокирует внутриклеточные рецепторы, с которыми взаимодействует альдостерон, и повышает выведение с мочой ионов натрия, хлора и соответствующих количеств воды. Секрецию ионов калия он понижает, и их концентрация в крови нарастает. В этом отношении спиронолактон действует аналогично триамтерену, но существенно отличается от большинства других мочегонных средств, которые вызывают в той или иной степени выраженную гипокалиемию. Механизм «калийсберегающего» («калийзадерживающего») эффекта у спиронолактона и триамтерена различен. Спиронолактон оказывает также «магнийсберегающее» действие. Кислотно-основное состояние спиронолактон не нарушает. Эффективен при ацидозе и алкалозе. Накопления в организме мочевой кислоты обычно не вызывает. В организме образуется активный метаболит спиронолактона, названный канреноном, за счет которого в основном и действует спиронолактон.
Спиронолактон — относительно малоактивный диуретик. Наиболее эффективен он при отеках, связанных с повышенной продукцией альдостерона. Действие ею развивается медленно. Спиронолактон нередко назначают в комбинации с другими мочегонными средствами, особенно с теми, которые вызывают гипокалиемию. Препарат обладает также гипотензивными свойствами. Принимают его внутрь.
Из побочных эффектов иногда наблюдаются головокружение, сонливость, кожные высыпания, могут возникать гиперкалиемия, гинекомастия.

Мочегонные средства предназначены в основном для выведения из организма избыточных количеств воды и устранения отеков различного происхождения. Их применяют также для снижения артериального давления. Кроме того, отдельные препараты используют при отравлениях химическими веществами для ускорения их элиминации из организма.
Повышение мочегонными средствами диуреза связано с их воздействием на мочеобразование. Как известно, последнее включает 3 процесса: фильтрацию, реабсорбцию и секрецию.
Начинается мочеобразование с фильтрации плазмы крови через мембраны капилляров сосудистого клубочка и его капсулы. Через поры этих мембран проходит почти вся плазма, за исключением белков с большой относительной молекулярной массой и веществ, с ними связанных, а также липидов. В сутки у взрослого человека фильтруется около 170 л воды, из которых выделяется с мочой только 1,5 л. Клубочковая фильтрация зависит от гидростатического давления крови в капиллярах почки, онкотического давления недиффундированной части плазмы и количества функционирующих клубочков.
Процессы реабсорбции и секреции происходят на всем протяжении нефрона: в проксимальных канальцах, петле нефрона (петле Генле), дистальных канальцах и собирательных трубках.
В проксимальных канальцах осуществляется реабсорбция ионов натрия. Одновременно реабсорбируются ионы хлора и вода. При участии фермента кар-боангидразы происходит реабсорбция гидрокарбоната (НС03 ). Практически пол-ностью реабсорбируются ионы калия. В целом в проксимальных канальцах под-вергается реабсорбции около 70—80% фильтрата. В результате всех этих процессов внутриканальневая жидкость остается изоосмотичной (по сравнению с плазмой и интерстициальной жидкостью).
В нисходящей части петли нефрона реабсорбции натрия практически не происходит, но вода свободно диффундирует из канальцев. Внутриканальцевая жидкость становится гиперосмотичной и в таком виде попадает в тонкую часть восходящей петли нефрона.
В толстом участке восходящей части петли нефрона происходит ак-тивная реабсорбция ионов хлора и натрия. Для воды этот участок нефрона малопроницаем. Поэтому внутриканальцевая жидкость становится сначала изоосмо-тичной, а затем, по мере продвижения по восходящей петле нефрона — все более гипотоничной. Вместе с тем интерстициальная жидкость в мозговом слое гипер-тонична. Последнее имеет важное значение для реабсорбции воды из нисходящей части петли нефрона и из собирательной трубки.
В дистальных канальцах, в начальной их части, происходит реабсорбция ионов натрия (и хлора) без реабсорбции воды. Это еще больше увеличивает гипо-тоничность жидкости. Однако в конечной части канальиев реабсорбируется и вода (очевидно, это регулируется вазопрессином). В последней трети дистальных канальцев жидкость становится изотоничной (до собирательных трубок). Для дистальных канальцев характерна секреция ионов калия, а также ионов водорода. Секретируемые ионы калия являются источником тех ионов калия, которые обнаруживаются в моче.
Завершается мочеобразование всобирательных трубках. Здесь(и вдисталь-иых канальцах) происходят зависимая от минералокортикоида альдостерона реабсорбция ионов натрия и секреция ионов калия. Кроме того, реабсорбция ионов натрия осуществляется и независимо от альдостерона. Важным этапом является реабсорбция воды, регулируемая гормоном задней доли гипофиза вазопрессином (антидиуретический гормон). Наряду с этим происходит секреция ионов калия и водорода. Обычно по мере реабсорбции достаточных количеств воды в собира-тельных трубках моча постепенно становится гипертоничной. Однако осмотические свойства окончательной мочи в зависимости от состояния организма и выделительной системы могут варьировать в широких пределах (от гипер- до гипоосмотичности).
Процесс мочеобразования находится под нейрогуморальным контролем. Большую роль играют гормональные влияния. Как уже отмечалось, антидиуретический гормон задней доли гипофиза (вазопрессин) регулирует реабсорбцию воды. Гормоны коры надпочечника, особенно минералокортикоиды (например, альдо-стерон), влияют на выведение ионов натрия и хлора. Кроме того, из специальных клеток предсердий выделен так называемый предсердный натрийуретический фактор1, вызывающий выраженный натрийурез и соответственно повышающий диурез. Установлена структура этого фактора (является пептидом) и получены его синтетические аналоги (атриопептин, аурикулин, кардионатрин). По диуретической активности этот пептид примерно в 20 раз превосходит фуросемид; действует кратковременно (10—20 мин).
Реабсорбция ионов кальция в дистальных канальцах контролируется парати-реоидным гормоном.
Функция почек регулируется также простагландинами. Их эффект проявляется главным образом при воздействии сосудосуживающих веществ. Под влиянием последних высвобождаются простагландины, вызывающие компенсаторную ва-зодилатацию сосудов почек. Они могут влиять на мочеобразование не только путем увеличения кровотока в почках и, соответственно, фильтрации, но также путем увеличения выведения воды за счет снижения эффекта вазопрессина и уменьшения реабсорбции NaCl в толстом сегменте восходящей петли нефрона.
Исходя из принципов функционирования всей системы, участвующей в образовании мочи, можно выделить две основные группы мочегонных средств: 1) влияющие непосредственно на мочеобразовательную функцию почки; 2) влияющие на гормональную регуляцию мочеобразования.
В случае воздействия веществ на почку выраженное повышение диуреза достигается только при уменьшении процесса реабсорбции (ионов натрия и изоос-мотических количеств воды). Действительно, если увеличить процесс фильтрации, диурез повысится незначительно, так как 99% первичной мочи подвергается обратному всасыванию. Вместе с тем при небольшом угнетении реабсорбции диурез значительно возрастает.
Уменьшить реабсорбцию можно путем угнетения функции эпителия канальцев (так действует большинство эффективных мочегонных средств) либо путем повышения осмотического давления в просвете канальцев.
Для создания новых мочегонных средств оказалась плодотворной идея получения антагонистов ряда гормонов, участвующих в регуляции этого процесса. Один из таких препаратов — спиронолактон, являющийся антагонистом альдос-терона, — применяется в медицинской практике. Успешно использована и другая возможность — получены антагонисты вазопрессина, однако активных и малотоксичных препаратов подобного типа действия, пригодных для медицинской практики, до сих пор нет.
Мочегонные средства могут быть представлены следующими группами.
1. Диуретики, оказывающие прямое влияние на функцию эпителия почечных
канальцев
/. Вещества, содержащие сульфаниламидную группировку
а) Тиазиды
Дихлотиазид Циклометиазид
б) Соединения разной («нетиазидной») структуры
Фуросемид Клопамид Оксодолин
2. Производные дихлорфеноксиуксусной кислоты Кислота этакриновая
3. Ксантины Эуфиллин
4. Производные птеридина Триамтерен
5. Производные пиразиноилгуанидина Амилорид
II. Антагонисты альдостерона
Спиронолактон
III. Осмотически активные диуретики
Маннит Мочевина
См. химические структуры.
По локализации действия диуретики можно представить следующим образом:
/. Средства, действующие на проксимальные почечные канальцы Эуфиллин
2. Средства, действующие на толстый сегмент восходящей части петли Генле
(«петлевые» диуретики)
Фуросемид Кислота этакриновая
3. Средства, действующие в основном на начальную часть дистальных почечных
канальцев
Дихлотиазид Циклометиазид
Клопамид Оксодолин
4. Средства, действующие на конечную часть дистальных почечных канальцев и
собирательные трубки («калий-, магнийсберегающие» диуретики)
Триамтерен Амилорид Спиронолактон
5. Средства, действующие на протяжении всех почечных канальцев (в прокси
мальных канальцах, нисходящей петле Генле, собирательных трубках)
Маннит
Наиболее широко применяются препараты 2-й и 3-й групп.

Известны отдельные лекарственные средства, которые могут вызывать растворение в желчном пузыре небольших холестериновых камней (содержащих солей кальция менее 4%). Таким свойством обладают естественные желчные кислоты1 хенодезоксихолевая (хенодиол, хенофалк) и урсодезоксихолевая (урсодиол, урсофалк). Их применение приводит к уменьшению концентрации холестерина в желчи. Для хенодезоксихолевой кислоты это связано с угнетением синтеза холестерина в гепатоцитах. Урсодезоксихолевая кислота понижает всасывание эндогенного и экзогенного холестерина в кишечнике, а также подавляет продукцию холестерина в печени. Возникающее под влиянием препаратов снижение в желчи уровня холестерина уменьшает вероятность образования холестериновых камней в желчном пузыре. Вместе с тем изменение соотношения между содержанием в желчи холестерина и желчных кислот способствует постепенному растворению холестериновых камней.
Указанные холелитолитические средства эффективны только у части больных при длительном применении (1 год и более). Вводят их внутрь. Из неблагоприятных влияний отмечаются диарея, повышение в крови уровня аминотрансфе-разы, кожный зуд и др. Побочные эффекты чаще вызывает хенодезоксихолевая кислота. Поэтому целесообразнее применять урсодезоксихолевую кислоту, но это более дорогой препарат. Иногда комбинируют обе желчные кислоты. Помимо использования этих веществ для растворения холестериновых камней, урсодезоксихолевую кислоту назначают также при билиарном циррозе печени.

В зависимости от происхождения рвоты следует назначать те или иные проти-ворвотные средства. Так, при укачивании (морской, воздушной болезни) рвота связана с чрезмерным возбуждением вестибулярного аппарата, откуда импульсы при участии мозжечка (в котором обнаружены м-холинорецепторы и гистаминовые,-рецепторы) поступают к центру рвоты. Людям с повышенной возбудимостью вестибулярного аппарата рекомендуется профилактический прием лекарственных средств, содержащих скополамин. Одним из наиболее распространенных средств против укачивания являются таблетки «Аэрон». Их назначают за 30—60 мин до начала пути (на самолете, пароходе). Длительность действия около 6 ч.
При укачивании эффективны также блокаторы гистаминовых,-рецепторов дипразин и димедрол, которые обладают седативным и холиноблокируюшим свойствами. Не исключено, что в механизме противорвотного действия м-холи-ноблокаторов и противогистаминных средств важную роль играет их прямое влияние на центр рвоты.
Побочными эффектами этих двух групп веществ являются сонливость, сухость в полости рта, нарушение аккомодации. Активным противорвотным средством, угнетающим пусковую зону, является производное бензамида метоклопрамид (реглан, церукал). Его центральные эффекты, включая противорвотныи, связаны с тем, что он блокирует дофаминовые 02-рецепторы, а в больших дозах — и серотониновые 5-НТ3-рецепторы. Метоклопрамид действует избирательно; его противорвотныи эффект не сопровождается общей заторможенностью. Метоклопрамид применяют также при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при метеоризме, дискинезии пищеварительного тракта. В этих случаях имеется в виду способность метоклопра-мида усиливать моторику желудка и тонкой кишки и ускорять опорожнение желудка. Тонус нижнего сфинктера пищевода препарат повышает. На толстую кишку не влияет. Кроме того, метоклопрамид повышает давление в желчном пузыре и желчных протоках, снижает тонус сфинктера Одди.
По спектру противорвотного действия метоклопрамид аналогичен антипсихотическим средствам. Применяют его в основном при рвоте и тошноте, связанной с раздражением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, при язвенной болезни, гастрите, колите, раке желудочно-кишечного тракта, при лучевой болезни, уремии и др, а также при задержке эвакуации содержимого из желудка и рефлюкс-эзофагите. При укачивании он неэффективен.
Из побочных эффектов возможны сонливость, шум в ушах, сухость во рту. В больших дозах он вызывает явления паркинсонизма. Препарат вводят внутрь, внутривенно и внутримышечно.
Из производных фенотиазина используют высокоактивный противорвотныи препарат тиэтилперазин (торекан). Имеются данные о том, что, помимо блока дофаминовых рецепторов хеморецепторной зоны, тиэтилперазин оказывает угнетающее действие непосредственно на рвотный центр. Поэтому он является более универсальным противорвотным средством. Переносится хорошо. Иногда возникают сухость во рту, сонливость, тахикардия, гипотония, при длительном применении — паркинсонизм.
Выраженной противорвотной активностью обладают производные фенотиазина (этаперазин, трифтазин и др.) и бутирофенона (галоперидол), блокирующие дофаминовые рецепторы пусковой зоны рвотного центра. Они эффективны при рвоте, вызванной веществами, действие которых направлено на пусковую зону (гликозиды наперстянки, апоморфин и др.). Эти препараты устраняют также рвоту, возникающую в послеоперационном периоде, при лучевой болезни, токсикозе беременных. При укачивании они неэффективны.
Антагонистом дофаминовых 02-рецепторов является также домперидон (мотилиум). Он используется как противорвотное и прокинетическое средство. Плохо проникает через гематоэниефалический барьер. Может вызывать гиперпролак-тинемию.
К активным противорвотным средствам относится ряд препаратов, блокирующих серотониновые 5-НТ3-рецепторы (в ЦНС и на периферии). Одним из них является ондансетрон (эметрон). Он применяется в основном для предупреждения или устранения рвоты, связанной с химиотерапией опухолей или с лучевой болезнью. Вводят его внутрь и внутривенно. Переносится хорошо. Иногда вызывает головную боль, головокружение, запор. Отличается от метоклопрамида тем, что не блокирует дофаминовые рецепторы и поэтому не вызывает нарушений со стороны экстрапирамидной системы.
К этой же группе препаратов относится гранисетрон (китрил).
Противорвотная активность отмечена также у глюкокортикоидов (дексамета-зона и др.).

Известно, что ангиотензин II относится к наиболее активным эндогенным ва-зопрессорным веществам и, кроме того, принимает участие в регуляции продукции альдостерона. Поэтому и возникла идея создания веществ, угнетающих ренин-ангиотензиновую систему.
Одно направление исследований связано с поиском веществ, снижающих содержание в плазме протеолитического фермента ренина (образуется в почках, в юкстагломерулярных клетках), который обеспечивает превращение ангиотензи-ногена в ангиотензин I (оба вещества не обладают активностью). В дальнейшем из ангиотензина I образуется вазоактивный ангиотензин II1 (см. ниже).
Естественно, что вещества, угнетающие продукцию ренина, должны быть наиболее эффективны при повышенном его высвобождении. Последнее возникает в следующих ситуациях:
• при снижении давления и уменьшении объема крови в афферентных артери-олах почечных клубочков;
• при снижении содержания NaCl вдистальных канальцах почек (сигнал идет от эпителиальных клеток плотного пятна — macula densa — к юкстагломеруляр-ным клеткам, с которыми они контактируют);
• при повышении тонуса адренергической иннервации;
• при повышенной продукции простациклина и простагландина Е2.
Исходя из этих данных, продукцию ренина можно уменьшить, понижая тонус
адренергической иннервации. Это можно осуществить как за счет снижения центрального симпатического тонуса (клофелин, метилдофа), так и путем блокады передачи импульсов на уровне пресинаптических окончаний (октадин, резерпин) и р^адренорецепторов (анаприлин и др.). В гипотензивном действии указанных нейротропных препаратов снижение выделения ренина может иметь определенное значение, но обычно оно небольшое.
Снижение продукции ренина наблюдается также при угнетении синтеза простагландинов (простациклина, ПГЕ2), которые стимулируют образование и высвобождение ренина. Таким эффектом обладают нестероидные противовоспалительные средства (индометацин и др.), ингибирующие циклооксигеназу и благодаря этому подавляющие биосинтез простагландинов. Имеются препараты, которые оказывают прямое ингибирующее действие на ренин (эналкирен ремикирен), снижая его активность. Однако эти вещества изучены недостаточно, и оценивать их перспективы затруднительно.
Большой интерес представляют препараты, ингибирующие ангиотензинпревращающий фермент. Последний является пептидилдипептидгидролазой (кининаза II). Образуется в эндотелии сосудов, в легких, почках и других периферических тканях. Этот фермент способствует превращению ангиотензина I в высокоактивный ангиотензин П.
Первым непептидным ингибитором ангиотензинпревращаюшего фермента был каптоприл (капотен), применяемый и в настоящее время. Он обладает высоким сродством (аффинитетом) к ангиотензинпревращающему ферменту, намного превышающим таковое для ангиотензина I. На центральную и вегетативную нервную систему каптоприл не влияет.
Основное его действие связано с уменьшением образования ангиотензина II. Это проявляется меньшей активацией ангиотензиновых рецепторов сосудов и коры надпочечников, а также уменьшением стимулирующего влияния на симпатическую иннервацию (в ЦНС и на периферии). При этом тонус резистивных сосудов снижается. Может наблюдаться и некоторое расширение вен. Уменьшается высвобождение минералокортикоида альдостерона, что приводит к меньшей задержке в организме ионов натрия и сокращению объема экстрацеллюлярной жидкости. Все это в целом вызывает снижение общего периферического сопротивления. Сердечный выброс и частота сердечных сокращений существенно не изменяются (сердечный выброс может меняться при длительном применении каптоприла).
Следует иметь в виду, что, ингибируя ангиотензинпревращающий фермент (ки-ниназу II), каптоприл замедляет инактивацию брадикинина, вызывающего сосудорасширяющий эффект. Как известно, брадикинин способствует высвобождению простациклина, простагландина Е2 и других веществ, оказывающих сосудорасширяющее действие. Роль простагландинов в гипотензивном действии каптоприла доказывается тем, что введение ингибиторов циклооксиге-назы, участвующей в синтезе простагландинов и простациклина (например, ин-дометацина), уменьшает или укорачивает гипотензивный эффект каптоприла. Однако все эти влияния имеют второстепенное значение. Главным является ингибирование синтеза ангиотензина П.
Из желудочно-кишечного тракта каптоприл всасывается хорошо; быстро метабол изируется. В ЦНС он не проникает. Через плаценту не проходит. Выделяются каптоприл и его метаболиты почками.
Применяют каптоприл при артериальной гипертензии. Он особенно эффективен при повышенном содержании ренина. Комбинируют каптоприл с диуретиками, в-адреноблокаторами, сосудорасширяющими средствами миотропного действия. Каптоприл используют также при застойной сердечной недостаточности и при ишемической болезни сердца.
Препарат переносится обычно хорошо. Из побочных эффектов возможны аллергические реакции (кожные высыпания, лихорадка), нарушение вкусового ощущения, ангионевротический отек, тахикардия, сухой кашель, редко лейкопения (описаны единичные случаи агранулоцитоза), протеинурия.
Синтезирован и ряд других эффективных ингибиторов ангиотензинпревра-щающего фермента: эналаприл, лизиноприл, фозиноприл, трандолаприл и др.
Эналаприла малеат (берлиприл, ренитек, эднит) является пролекарством. В печени из него образуется метаболит эналаприлат. Он активнее каптоприла и действует продолжительнее — более 24 ч. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Препарат и метаболит выделяются почками. Побочные эффекты аналогичны таковым для каптоприла, но отмечаются реже. Последнее объясняется тем, что эналаприл и другие приведенные препараты отличаются от каптоприла отсутствием в структуре тиоловых (SH) групп, с которыми связывают многие побочные эффекты каптоприла.
Лизиноприл (диротон) по активности незначительно превосходит эналап-рилат. Всасывается из кишечника медленнее, чем эналаприл, и неполно. С белками практически не связывается; не метаболизируется. Выделяется почками. Из побочных эффектов наиболее часто отмечаются головная боль, головокружение, кашель, диарея, ангионевротический отек (лица, губ, век).
Фозиноприл (моноприл) аналогично эналаприлу является пролекарством. Содержит в структуре атом фосфора. В печени из него образуется фозиноприлат. Всасывается из пищеварительного тракта медленно и не полностью. Выделяются фозиноприл и его метаболиты не только почками, но и желчью, что представляет интерес в случае использования препарата у пациентов с нарушенной функцией почек. Побочные эффекты выражены мало (головокружение, головная боль).
К эффективным ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента относится и беназеприл (лотензин), являющийся пролекарством. В организме под влиянием печеночных эстераз превращается в активное соединение — беназеприлат. Быстро всасывается из кишечника. Сохраняется гипотензия при однократном введении препарата до 24 ч. Переносится беназеприл хорошо. Побочные эффекты выражены в небольшой степени и имеют преходящий характер.
Трандолаприл (гоптен) также является пролекарством. В печени он быстро превращается в трандолаприлат, который и обеспечивает ингибирование биосинтеза ангиотензина II. Трандолаприл — один из наиболее эффективных и длительно действующих препаратов этой группы. Благодаря высокой липофильности трандолаприлат легко проникает через тканевые барьеры. В связи с этим он активно ингибирует ангиотензинпревращающий фермент не только в эндотелии сосудов, но и в различных тканях (сердце, мозге, почках и др.). По ингибирующе-му влиянию на ангиотензинпревращающий фермент в тканях он превосходит эна-лаприл в 6—10 раз и более. Гипотензивное действие препарата сохраняется до 48 ч. Для поддержания стабильного эффекта трандолаприл принимают 1 раз в сутки.
Важно учитывать, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента полностью не блокируют биосинтез ангиотензина II. Это связано с тем, что во многих тканях обнаружены все компоненты ренин-ангиотензиновой системы — от ренина до ангиотензиновых рецепторов. Однако образование ангиотензина 11 в тканях регулируется и другими ферментами. Так, в сердце переход ангиотензина I в ангиотензин II в значительной степени связан с ферментом химазой (серино-вая протеаза) и рядом других ферментов. Поэтому более полного выключения ренин-ангиотензиновой системы, по-видимому, можно достигнуть только бло-каторами ангиотензиновых рецепторов (ATf)x.
Первым препаратом этого типа действия был саралазин. По химической структуре он относится к пептидам. Показано, что саралазин конкурирует с ангиотензином II за ан-гиотензиновые рецепторы в сосудах и коре надпочечника. Он является частичным агони-стом ангиотензиновых рецепторов. При повышенном уровне ангиотензина II препарат снижает тонус резистивных сосудов.
Действует саралазин кратковременно (6—8 мин), так как разрушается пептидазами. Вводят его внутривенно путем инфузии. Особенно эффективен саралазин при повышен-ном содержании ренина. В принципе его можно применять при гипертензивных кризах. Однако с практической точки зрения для лечения артериальной гипертензии это весьма несовершенный препарат, так как он неэффективен при энтералыюм введении, быстро разрушается в крови и обладает свойствами агониста. Последнее может быть причиной развития гипертензивного криза (особенно при гипоренинемии). При феохромоцито-ме саралазин способен вызывать высвобождение значительных количеств адреналина.
В настоящее время получен ряд избирательно действующих антагонистов ангиотензиновых рецепторов, эффективных при энтеральном введении и обеспечивающих более длительную гипотензию (являются непептидными соединениями).
Конкурентным антагонистом ангиотензиновых рецепторов типа AT, является производное имидазола лозартан (козаар). Он устраняет все эффекты ангиотензина II (вазопрессорное действие, повышение продукции альдостерона, стимуляцию адренергической иннервации и др.)• Понижает артериальное давление благодаря уменьшению общего периферического сопротивления. Соответственно снижается постнагрузка на сердце. Препарат уменьшает содержание альдостерона в крови. Обладает диуретическим (натрийуретическим) эффектом. Увеличивает выведение из организма мочевой кислоты (урикозурическое действие). При приеме внутрь быстро всасывается. В организме из него образуется активный длительно действующий метаболит, являюшийся неконкурентным ан-та-гонистом БФ,-рецепторов. Метаболит в 10—40 раз активнее лозартана. Максимальная концентрация метаболита в крови создается примерно через 3 ч. Через гематоэнцефалический барьер лозартан и его метаболит практически не проникают.
Назначают препарат при артериальной гипертензии внутрь 1 раз в сутки.
Из побочных эффектов отмечаются головная боль, головокружение, аллергические реакции.
Лозартан противопоказан при беременности, лактации, повышенной чувствительности к нему.
К антагонистам ангиотензина II относится также валсартан (диован), бло-кирующий БФ,-рецепторы.
Препарат вводится внутрь. Применяется при артериальных гипертензиях и хронической сердечной недостаточности. Переносится хорошо. Из побочных эффектов возможны головокружение, головная боль, диспепсические явления.
Блокатором ангиотензиновых рецепторов (AT,) является и ирбесартан. Он хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Гипотензивный эффект после однократного введения сохраняется до 24 ч. Побочные эффекты возникают редко.
Одним из представителей длительно действующих блокаторов ангиотензиновых БФ,-рецепторов является телмисартан (микардис). Вводится внутрь один раз в сутки. Побочные эффекты наблюдаются редко (диспепсические нарушения, фарингит, бронхит, кашель, сыпь и др.). Однако для окончательных суждений о безопасности препарата необходимы более длительные наблюдения.

При лечении гипертонической болезни, особенно начальных форм, иногда используют вещества с успокаивающим действием. Это могут быть анксиолитики или снотворные наркотического типа в небольших дозах. Обычно их назначают больным с лабильной психикой. Не исключено, что наряду с седативным действием они могут оказывать и некоторое угнетающее влияние на вазомоторные центры.
К гипотензивным веществам центрального действия относится про-изводное имидазолина клофелин (катапресан, клонидина гидрохлорид, гемитон). Его гипотензивное действие связано со стимулирующим влиянием на пост-синаптические а2-адренорецепторы и имидазолиновые Я,-рецепторы' нейронов ядер солитарного тракта в ростральной вентролатеральнои части продолговатого мозга. Это в свою очередь приводит к угнетению нейронов вазомоторного центра продолговатого мозга и снижению тонуса симпатической иннервации. В результате происходит подавление спонтанной эфферентной импульсации уже в преганглионарных симпатических волокнах. Одновременно повышается тонус блуждающих нервов. Выраженная и стойкая гипотензия связана со снижением как работы сердца (возникает брадикардия), так и общего периферического сопротивления сосудов. В связи со снижением тонуса симпатических нервов понижается высвобождение ренина. Стимулируя периферические пресинаптические а2-адренорецепторы, клофелин уменьшает высвобождение из варикозных утолщений медиатора норадреналина. Однако это лишь некоторое дополнение к основному центральному действию препарата. Падению артериального давления может предшествовать кратковременная гипертензия (за счет возбуждения пре-паратом внесинаптических а2-адренорецепторов сосудов, однако к последним клофелин имеет низкий аффинитет).
Результатом угнетающего влияния клофелина на ЦНС являются также седативный и снотворный эффекты, понижение температуры тела.
Клофелин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальный гипотензивный эффект развивается через 2—4 ч. Длительность действия обычно 6—12 ч. Выделяется препарат в основном почками.Применяют клофелин при гипертонической болезни и гипертензивных кризах. Назначают внутрь и парентерштьно. Клофелин следует с осторожностью применять со снотворными препаратами наркотического типа, психотропными средствами угнетающего действия, этиловым спиртом, так как возможно потен-цирование их центральных эффектов. Клофелин повышает аппетит, снижает секреторную активность слюнных желез (возникает сухость во рту) и желез желудка. Возможен запор. Клофелин задерживает в организме ионы натрия и воду, поэтому его часто комбинируют с мочегонными средствами. При прекращении лечения клофелином дозу необходимо снижать постепенно во избежание синдрома отмены (гипертензивный криз, бессонница и др.).
Создана трансдермальная форма клофелина, действующая при однократном применении в течение 1 нед.
Аналогичный клофелину препарат гуанфацин (эстулик) вызывает более про-должительный эффект. tl/2 = 12—24 ч. Назначают его 1 раз в сутки.
Синтезированы препараты, являющиеся преимущественными агонистами имидазолиновых ^-рецепторов, к которым относится моксонидин (физиотекс). Он обладает выраженной гипотензивной активностью. Снижает артериштьное давление за счет уменьшения общего периферического сопротивления, понижения продукции ренина, а также снижения работы сердца. У моксонидина отсутствует седативное действие, типичное для клофелина и метилдофы. Назначают обычно 1 раз в сутки. Основной побочный эффект — сухость во рту.
К этой же группе относится рилменидин.
К веществам, влияющим на центральные механизмы регуляции артериального давления, относят и метиллофу (метилдопа, альдомет, допегит). Метилдофа превращается в б-метилнорадреналин, который стимулирует постсинаптические а2-адренорецепторы в ЦНС, подавляя активность нейронов, регулирующих уровень артериального давления. Влияние препарата на ЦНС проявляется также седативным действием и сонливостью.
Гипотензия при длительном введении метилдофы связана в основном со снижением общего периферического сопротивления сосудов, хотя при первоначальном введении препарата уменьшается и сердечный выброс.
При введении внутрь всасывается менее 20% препарата. Эффект наступает через 4— 6 ч и продолжается до 1 сут. При необходимости метилдофу вводят внутривенно. Привыкание возникает редко. Неизмененное вещество и продукты его превращения вы-водятся почками.
Переносится метилдофа обычно хорошо. Однако возможны различные побочные эффекты. Об угнетающем влиянии на ЦНС упоминалось выше. Иногда возникают депрес-сия, паркинсонизм. Ортостатический коллапс наблюдается реже, чем при применении октадина и тем более ганглиоблокаторов. Бывают диспепсические расстройства, сухость во рту, задержка в организме ионов натрия и воды, кожные высыпания, иногда импотенция, редко аграпулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия.
Как уже отмечалось, симпатическая иннервация может быть блокирована и в своей периферической части — на уровне ганглиев, окончаний постганглионар-ных волокон и адренореиепторов, т.е. с помощью ганглиоблокаторов, симпато-литиков и адреноблокаторов.
Ганглиоблокирующие средства (пентамин, бензогексоний и др.) — это эффективные гипотензивные вещества, однако в настоящее время они утратили свою значимость в качестве лекарственных средств, применяемых при лечении гипертонической болезни. Это объясняется тем, что ганглиоблокаторы не,обладают избирательным влиянием только на симпатические ганглии, а блокируют одновременно и парасимпатические ганглии. Последнее проявляется рядом неблагоприятных побочных эффектов. Так, в результате угнетения парасимпатических ганглиев нередко отмечается снижение тонуса кишечника с развитием запора, а в тяжелых случаях развивается непроходимость кишечника. Могут возникать понижение тонуса мышц мочевого пузыря, нарушение аккомодации, сухость слизистой оболочки полости рта. Кроме того, типичным осложнением при применении ганглиоблокаторов, связанным с угнетением симпатических ганглиев и нарушением компенсаторных реакций, является ортостатическая гипотензия. К этим вешествам относительно быстро развивается привыкание
Ганглиоблокаторы применяют главным образом для управляемой гипотензии при проведении хирургических операций. Для этих целей используют преимущественно препараты короткого действия (гигроний, арфонад). Кроме того, ганглиоблокаторы могут быть использованы при гипертензивных кризах (так как они обладают коротким латентным периодом и выраженным гипотензивным эффектом), а также при отеке легких и отеке мозга.
Для лечения гипертонической болезни иногда применяют симпатолитики, которые избирательно выключают адренергическую иннервацию. Они блокируют эфферентные импульсы на уровне периферических адренергических окончаний, истощая в них запасы медиатора норадреналина. Это ведет к снижению и работы сердца, и тонуса периферических сосудов. К наиболее активным симпатолитикам, вызывающим стойкое снижение артериального давления, относятся октадин и резерпин. У резерпина, являющегося также антипсихотическим средством, имеется и центральный компонент действия (седативное действие). Октадин в ЦНС не проникает. Для обоих симпатолити-ков характерен значительный латентный период. После их энтерального введения максимальное снижение артериального давления развивается через 1—3 дня и позже. Если ган-глиоблокирующие средства действуют не более нескольких часов, то для симпатолитиков длительность гипотензии измеряется днями. После прекращения приема октадина и резерпина исходный (высокий) уровень артериального давления восстанавливается через 1—3 нед. Из желудочно-кишечного тракта оба препарата всасываются относительно хорошо. Привыкания к ним почти не возникает. Однако оба препарата вызывают мною побочных эффектов, которые ограничивают их применение.
Из веществ, блокирующих адренорецепторы, наибольшее внимание привлекают в-адреноблокаторы. Их гипотензивное действие включает ряд компонентов. Они понижают сердечный выброс, а при систематическом назначении снижают и общее периферическое сопротивление сосудов. в-Ад-реноблокаторы угнетают пресинаптические Р2-адренорецепторы (устраняют их стимулирующее влияние на высвобождение норадреналина), а также уменьшают выделение ренина (блок в,-адренорецепторов). Кроме того, их гипотензивное действие связывают с угнетающим влиянием на ЦНС.
При длительном применении в-адреноблокаторов наступает отчетливое снижение артериального давления. В связи с этим одним из показаний к их применению является гипертоническая болезнь. Следует иметь в виду наличие препаратов с разным спектром действия: неизбирательного (анаприлин; блокирует в,- и в2-3ЛсеЗпсехпрфпсЗ) и избирательного (преимущественного) действия (та-линолол, метопролол, атенолол; блокируют главным образом в^ЛсеЗпсе-цепторы), а также адреноблокаторов, обладающих одновременно в- и а-адрено-блокирующей активностью (лабеталол).
От в-адреноблокаторов, подробно представленных в , существенно отличается лабеталол (трандат). Неизбирательное в-адреноблокирующее действие сочетается у него с б-адреноблокирующим (в соотношении примерно 3:1). При однократном введении лабеталол уменьшает общее периферическое сопротивление и снижает артериальное давление без существенного влияния на сердечный выброс (чем отличается от в-адреноблокаторов). При длительном применении препарат уменьшает также частоту сердечных сокращений, предупреждает повышение сердечного выброса при физической и психоэмоциональной нагрузке. Уменьшает продукцию ренина. Лабеталол можно применять при разных стадиях гипертонической болезни. Вводят его внутрь и иногда внутривенно (при гипертонических кризах). Из побочных эффектов отмечаются головокружение, ортостатическая гипотензия, возможна импотенция.
К адреноблокаторам смешанного типа действия относится также карведи-лол (дилатренд;).
б-Адреноблокаторы, блокирующие одновременно пре(а2)- и постсинаптические б-адренорецепторы (фентоламин и др.), могут быть рекомендованы при повышении артериального давления, связанном с содержанием в крови высоких концентраций адреналина (при феохромоцитоме). Для систематического применения они не используются, так как не обеспечивают стойкой гипотензии (иногда их применяют при гииертензивных кризах).
Вместе с тем созданы б-адреноблокаторы, которые блокируют преимущественно постсинаптические б,-адренорецепторы, практически не влияя на пресинапические а2-адренорецепторы (например, празозин). При действии празозина в адренергических синапсах сохраняется механизм обратной отрицательной связи и не происходит избыточного высвобождения норадреналина (выраженная тахикардия не возникает). Гипотензивный эффект празозина связан со снижением общего периферического сопротивления, обусловленным расширением резистивных сосудов (он меньше влияет на емкостные сосуды). Секрецию ренина не повышает.
Празозин хорошо всасывается из кишечника. Максимальный эффект развивается через 4—5 ч и сохраняется около 10 ч. Иногда развитие гипотензивного эффекта задерживается. Празозин выделяется в основном кишечником в виде метаболитов.
Применяют этот препарат при гипертонической болезни, сердечной недостаточности, а также при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (см. раздел 4.2.1). Возможные побочные эффекты: головная боль, сердцебиение, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение; может задерживать в тканях воду.
К б,-адреноблокаторам относится также доксазозин (кардура), превосходящий празозин по продолжительности гипотензивного эффекта (для празозина t|/2 ~ 2—3 ч, а для доксазозина ~ 22 ч).

Гипотензивные средства снижают системное артериальное давление. Применяют их главным образом при артериальной гипертензии.
Уровень артериального давления зависит от многих факторов: работы сердца, тонуса периферических сосудов и их эластичности, объема, электролитного состава и вязкости циркулирующей крови. Все это находится под нейрогуморштьным контролем.
В регуляции сосудистого тонуса принимают участие симпатическая (адренер-гическая) иннервация2 и большое количество вазоактивных соединений, образующихся в организме. К числу последних относятся вещества эндо-телиального происхождения, а также циркулирующие в крови гормоны и другие биологически активные соединения. Как известно, в эндотелии сосудов образуются как вазодилататоры (например, окись азота, простациклин, простагландин Е2, натрийуретический пептид С), так и вазоконстрикторы (эндотелины). Кроме того, тонус сосудов в значительной степени зависит от содержания многих циркулирующих в крови вазоактивных соединений как сосудосуживающего, так и сосудорасширяющего действия. Таким образом, на уровне сосудов происходит взаимодействие веществ как локального, так и системного действия.
Повышение тонуса мышц сосудов обычно происходит в результате увеличения внутриклеточного содержания ионов кальция. Это может быть связано с более интенсивным поступлением Са2+ через потенциалзависимые каналы или по кальциевым каналам, регулируемым рецепторами. Концентрация Са2+ может повышаться и за счет внутриклеточных депо (высвобождение из эндоплазматического рети-кулума; например, под влиянием вторичного передатчика инозитолтрифосфата, образующегося при активации многих рецепторов, сопряженных с G-белками). Такими путями вызывают вазоконстрикцию ангиотензин II, эндотелины и др.
Релаксация гладких мышц сосудов соответственно возникает при сниже-нии в клетке концентрации Са2+. Например, это может происходить при блоке кальциевых каналов и уменьшении поступления Са2+ извне. Подобный эффект наблюдается либо при использовании прямых блокаторов Са2+ -каналов L-типа (например, нифедипина), либо в результате активации К+-каналов (миноксидилом, диазоксидом) и возникающей при этом гиперполяризации. Последняя опосредованно приводит к блоку потенциалзависимых кальциевых каналов.
Релаксацию мышц сосудов можно вызвать и путем повышения биосинтеза в клетках вторичных передатчиков — цАМФ (так действует простациклин) или цГМФ (например, донаторами NO: нитратами, натрия нитропруссидом). Повысить содержание в клетке циклических нуклеотидов можно также путем ингибирования фосфодиэстеразы (милриноном и др.). Этот фермент регулирует инактивацию цАМФ и цГМФ.
Все эти закономерности касаются как артериальных, так и венозных сосудов.
Помимо вазоконстрикторов и вазодилататоров, имеются вещества со смешанным действием. Так, серотонин суживает большинство сосудов (органов брюшной полости, почек, легочных и мозговых сосудов), а некоторые — расширяет (сердца, скелетных мышц). Сосудистый эффект дофамина зависит от дозы. В небольших дозах, стимулируя сосудистые П,-рецепторы, он расширяет сосуды (особенно почечные, мезентериальные). Однако в больших дозах превалирует опосредованное влияние дофамина на б-адренорецепторы сосудов (благодаря образованию из него норадреналина), что приводит к вазоконстрикции и повышению общего периферического сопротивления. Простагландины Е2 и D2, являясь активными вазодилататорами, снижают артериальное давление. Вместе с тем в отдельных сосудистых областях они вызывают вазоконстрикцию. Так, простагландин D2 повышает тонус легочных сосудов.
Действие гипотензивных средств может быть направлено на разные звенья физиологической системы регуляции артериального давления. Так, важную роль играют нейротропные вещества, которые уменьшают вазоконстриктор-ные и кардиостимулирующие адренергические влияния. Они могут действовать как на вазомоторные центры, так и на периферические отделы адренергической (симпатической) иннервации — ганглии, окончания постганглионарных волокон и адренорецепторы, что приводит к расширению кровеносных сосудов и уменьшению работы сердца.
Представляет интерес возможность устранения прессорного действия эндогенных веществ (катехоламинов, ангиотензина II) и/или усиления эффекта вазодилататоров (брадикинина и т.п.). Кроме того, сопротивление периферических сосудов удается понизить путем воздействия на их гладкие мышцы (например, с помощью средств, влияющих на ионные каналы, веществ, высвобождающих NO и других спазмолитиков миотропного действия).
Одним из возможных путей снижения артериального давления являются также уменьшение объема циркулирующей крови и изменение ее электролитного состава.
На этих принципах основана предлагаемая классификация гипотензивных веществ, применяемых при лечении артериальной гипертензии.
1. Средства, уменьшающие стимулирующее влияние адренергической иннерва
ции на сердечно-сосудистую систему (нейротропные средства)
Л Средства, понижающие тонус вазомоторных центров Клофелин Гуанфацин Метилдофа Моксонидин
2. Средства, блокирующие вегетативные ганглии (ганглиоблокаторы)
Пентамин Гигроний
3. Средства, угнетающие адренергические нейроны на уровне пресинаптических
окончаний (симпатолитики)
Резерпин
4. Средства, блокирующие адренорецепторы (адреноблокаторы)
А. а-Адреноблокаторы
а) Блокирующие пост- и пресинаптические а-адренорецепторы
Фентоламин Тропафен
б) Блокирующие постсинаптические б,-адренорецепторы
Празозин
Б. в-Адреноблокаторы
а) Блокирующие в,- и Р2-адренорецепторы
Анаприлин
б) Блокирующие преимущественно в,-адренорецепторы
Атенолол Талинолол Метопролол
В. в-, б-Адреноблокаторы Лабеталол
II. Средства, влияющие на системную гуморальную регуляцию артериально
го давления
А. Средства, влияющие на ренинангиотензиновую систему
1. Ингибиторы синтеза ангиотензина II (ингибиторы ангиотензинпревраща-
ющего фермента)
Каптоприл Эналаприл
2. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (А Т )
Лозартан
Б. Ингибиторы вазопептидаз Омапатрилат
III. Препараты миотропного действия (миотропные средства)
/. Средства, влияющие на ионные каналы
а) Блокаторы кальциевых каналов
Фенигидин Дилтиазем
б) Активаторы калиевых каналов
Миноксидил Диазоксид
2. Донаторы окиси азота (N0)
Натрия нитропруссид
3. Разные препараты
Апрессин Дибазол Магния сульфат
IV. Средства, влияющие на водно-солевой обмен (диуретики)
Дихлотиазид Фуросемид Спиронолактон
В классификации приведены лишь основные гипотензивные средства. С учетом большой потребности в этих препаратах продолжается широкий поиск новых, более эффективных и менее токсичных веществ в ряду разнообразных синтетических соединений, а также алкалоидов растительного происхождения. Большую роль играет также изучение физиологических и биохимических механизмов поддержания сосудистого тонуса на разных уровнях функционирования этой сложной системы. Такие исследования позволяют проводить поиск новых гипотензивных средств более целенаправленно и способствуют более рациональному применению имеющихся препаратов.

Эта группа включает препараты, расширяющие коронарные сосуды или устраняющие коронароспазмы. Механизмы их действия различны. Они могут быть связаны с непосредственным влиянием на гладкие мышцы сосудов либо опосредованы через гуморальные или нейрогенные влияния.
а) Коронарорасширяющие средства миотропного действия
К этой группе препаратов относится дипиридамол.
Дипиридамол (курантил) является производным пиримидина. Основное его действие заключается в снижении сопротивления сосудов кровотоку, увеличении объемной скорости коронарного кровотока и повышении доставки кислорода. Отмеченные изменения в основном относятся к мелким резистивным сосудам миокарда. Механизм благоприятного влияния дипиридамола на кровоснабжение сердца связывают с угнетением обратного захвата аденозина (миокардом, эритроцитами) и ингибированием фермента аденозин-дезамидазы. В результате в миокарде накапливаются повышенные концентрации аде-нозина, который, как известно, обладает выраженным коронарорасширяюшим эффек-том и выделяется при гипоксии миокарда. На системную гемодинамику дипиридамол влияет мало.
Следует отметить, что дипиридамол оказывает тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов. что положительно сказывается на микроциркуляции в миокарде.
Применяют препарат при стенокардии без явлений атеросклероза коронарных сосудов. При окклюзии коронарной ветви атероматознои бляшкой дипиридамол не только не улучшает доставку кислорода к ишемизированной зоне, но может даже ухудшить ее кровоснабжение. Это объясняется тем, что в ишемизированном миокарде мелкие коронарные сосуды расширены максимально (компенсаторная реакция на гипоксию). Если ввести дипиридамол, произойдет расширение артериол и коллатералей в неизмененной части миокарда и это еще больше уменьшит поступление крови и кислорода к ишемизированному участку (возникает так называемый «синдром обкрадывания»). Учитывая эту особенность действия дипиридамола, его иногда используют для выявления скрытой коронарной недостаточности.
В целом дипиридамол обладает невысокой антиангинальной активностью. Принима-ютего внутрь. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические явления, головная боль, гипотензия.
б) Средства рефлекторного действия, устраняющие коронароспазм
Таким препаратом является валидол. Он представляет собой 25—30% раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты. Эффективность валидола как антиангинального средства низкая. Препарат назначают для купирования стенокардии при появлении первых приступов, а также при легких ее формах. Несколько капель валидола на кусочке сахара, таблетку или капсулу с препаратом пометают под язык (до полного рассасывания). Раздражая слизистую оболочку полости рта, он рефлекторно улучшает коронарное кровообращение. Если через 2—3 мин боль не проходит, можно считать, что валидол не действует и его надо заменить нитроглицерином.