Фармакопедия

В данном случае речь идет об использовании веносклерозирующих препаратов, которые при введении в вену вызывают ее облитерацию. На месте бывшего венозного сосуда развивается соединительная ткань, которая может полностью рассосаться. Обычно в качестве склерозирующих препаратов используют некоторые детергенты (коагулируют эндотелиальные белки) или гиперосмотические растворы (дегидратирующие эндотелиальные клетки). В нашей стране для этих целей применяют детергенты децилат (тромбовар, фибровейн) и нолидоканол (этоксисклерон), обладающие поверхностной активностью и вызывающие повреждение эндотелия вен и тромбообразование, что и приводит к обитерации вены.

МЕСТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ВАРИКОЗНОМ РАСШИРЕНИИ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Местное применение препаратов имеет вспомогательное значение. Однако с учетом простоты такой метод лечения используется довольно часто, хотя эффективность его не всегда очевидна. Для местного лечения назначают многие из уже упоминавшихся препаратов с венопротекторнои активностью (гель препаратов Гинкго, крем комбинированного препарата цикло-3 форт, мази троксерутина, гели препаратов плодов конского каштана — венитан и др.); препараты, препятствующие тромбообразованию (мази и гели, содержащие гепарины); глюкокортикои-ды, обладающие противовоспалительным и противоаллергическим эффектом (в мазях, кремах; особенно при дерматите и экземе); противомикробные средства; местные анестетики, а также вещества, способствующие очищению и заживлению язв.
При местном применении препаратов следует иметь в виду возможность сенсибилизации и последующего развития контактного дерматита. Поэтому желательно предварительно проверять реакцию кожи пациента на выбранные препараты. Следует также с осторожностью использовать лекарственные средства, которые при накожном нанесении нередко вызывают аллергические реакции (например, местные анестетики, неомицин, полимиксин, некоторые венотропные препараты, гепариноиды и др.).

А. ПРЕПАРАТЫ С ВЕНОТОНИЗИРУЮЩИМ И ВЕНОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
Наиболее эффективным препаратом этой группы является детралекс (даф-лон 500). Содержит биофлавоноиды лиосмин (90%) и гесперидин1 (10%). В кишечнике под влиянием микроорганизмов диосмин быстро превращается в агликон диосметин, который и абсорбируется. Таким образом, последний является основным действующим началом детралекса при его приеме внутрь.
Препарат оказывает разнообразное действие, способствующее эффективному лечению хронической венозной недостаточности нижних конечностей. Так, он повышает венозный тонус, снижает проницаемость капилляров, улучшает микроциркуляцию. Кроме того, препарат снижает продукцию молекул адгезии, подавляет активацию и адгезию лейкоцитов, уменьшает воспалительный процесс, угнетает продукцию медиаторов воспаления и свободных радикалов кислорода; отмечено также улучшение лимфатического оттока. Все это оказывает благоприятное влияние на венозный кровоток, микроциркуляцию и трофику тканей.
Вводят препарат внутрь. Благодаря тому, что детралекс выпускается в микрони-зированном виде, т.е. с очень небольшим размером частиц (< 2 мкм; обычный размер немикронизированных частиц ~ 60 мкм), он значительно лучше всасывается из кишечника, чем немикронизированный препарат. Период «полужизни» диосме-тина — \ ~ 8—12 ч. Выводится в виде метаболитов почками (~ 2/3) и с желчью (~ 1/3).
Препарат абсорбируется и при накожном нанесении.
Детралекс обычно хороню переносится. Побочные эффекты выражены в небольшой степени и имеют преходящий характер. Возможны диспепсические явления, боли в эпигастральной области, нарушения сна, головокружение, головная боль и др.
Помимо эффективного лечения хронической венозной недостаточности нижних конечностей, детралекс с успехом применяется при остром геморрое.
К этой же группе относятся препараты плодов конского каштана (Aesculus hippocastanum L). Действующим началом являются производные гидроксикума-рина — тритерпеновые гликозиды (сапонины). Выпускаются многие препараты, содержащие экстракт из плодов конского каштана — эсцин1, репарил, эску-зан и др. Все они обладают венотонизирующим, противоотечным и противовоспалительным эффектом. Применяют их внутрь и накожно. При их использовании иногда наблюдаются диспепсические явления. Местное нанесение препаратов (например, реиарил-геля) может вызвать аллергические реакции со стороны кожи.
Венотонизирующее (б-адреномиметическое) и противоотечное действие имеется также у препаратов иглицы шиповатой (Ruscus acuteatus). Содержа г сапонины и флавоноиды. Точный состав неизвестен. Используют обычно комбинированные препараты. Одним из них является цикло-3 форт (экстракт иглицы + гесперидин метилхалкон + аскорбиновая кислота). Принимают внутрь. Побочные эффекты — боли в области живота, тошнота.
Препаратом растительного происхождения является также эндотелон. Представляет собой очищенный экстракт виноградных косточек со стандартным содержанием процианидоловых олигомеров. Имеются данные, что последние, связываясь с мукополисахаридами венозной стенки, активируют синтез коллагена. Эндотелон оказывает венотонизирующее и венопротекторное действие. Уменьшает ломкость и проницаемость капилляров. Принимают его внутрь. Он быстро всасывается из кишечника, й ~ 5—10 ч. Выделяется почками и с желчью. Из неблагоприятных эффектов отмечаются боли в области живота, тошнота, головная боль, иногда кожные аллергические реакции.
Препарат трибенозид (гливенол) — синтетическое соединение, производное глюкофуранозида. Обладает венотонизирующим эффектом. Характеризуется также венопротекторным и капилляропротекторным свойствами, улучшает микроциркуляцию, подавляет воспаление. Применяют внутрь, место и ректально3. Хорошо всасывается из кишечника; t ~ 24 ч. Метаболиты выводятся почками. Часто вызывает побочные эффекты (кожные высыпания, диспепсические явления и др.), что нередко является поводом для отмены препарата.
Б. ПРЕПАРАТЫ С ВЕНОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
Наиболее хорошо известны вещества с Р-витаминной активностью. Это группа биофлавоноидов растительного происхождения. Эталонным препаратом является рутин (рутозид)4. Он понижает проницаемость и ломкость капилляров. Улучшает микроциркуляцию, уменьшает отеки. Оказывает положительный эффект при хронической венозной недостаточности нижних конечностей.
Аналогичным по действию рутину является его полусинтетическое производное троксерутин (троксевазин, венорутон). Применяется внутрь, парентерально и местно (в виде геля). При введении внутрь t|/2 ~ 24 ч. Выделяется в основном с желчью. Побочные эффекты: в отдельных случаях возникают эрозивные поражения пищеварительного тракта, кожные высыпания аллергической природы, головная боль.
Привлекают внимание препараты из листьев дерева Гинкго двулопастного (Ginkgo biloba1). Действующим началом являются флавонгликозиды и терпен-лактоны (гинколид, билобалид). В практической медицине используют стандартизованный экстракт листьев Гинкго билоба. Выпускается он под торговыми названиями билобил, гинкио, мемоплант. Оказываетантиоксидантное, про-тивоотечное и антиагрегангное действие. Принимают внутрь. Всасывается хорошо, t 2~ 4,5 ч. Иногда возникают диспепсические явления, кожные аллергические реакции, головная боль.
Синтетический препарат кальция добезилат (доксиум) повышает резистентность капилляров, снижает их проницаемость, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, а также несколько снижает агрегацию тромбоцитов. Принимают внутрь для системного действия. Он хорошо всасывается из кишечника. Действует кратковременно, t ~ 1 ч. В неизмененном виде выделяется с мочой. Возможны побочные эффекты в виде диспепсических явлений, кожных аллергических реакций. Последние иногда вынуждают прекратить приме-нение препарата.
Препарат абсорбируется и при накожном применении.

Одна из возможностей практического применения веноконстрикторов — это терапия ортостатической гипотензии.
Для лечения ортостатической гипотензии в идеале требуются вещества, которые избирательно повышают венозный тонус. Однако таких препаратов нет. Поэтому сейчас в основном используют б-адреномиметики и дигидрированные алкалоиды спорыньи, у которых веноконстрикторный компонент действия выражен в достаточной степени.
а-Адреномиметики относятся к синтетическим препаратам.
Фетанол (этилэфрин), являясь агонистом б-адренорецепторов, тонизирует сосуды. Повышает артериальное давление. Действует длительно. Назначают внутрь и парентерально при гипотонических состояниях, включая ортостатическую гипотензию.
Мидодрин (гутрон) также влияет преимущественно на а-адренорецепторы. Стимулируя их, он суживает артериолы и венулы. Повышает артериальное давление. Действие развивается постепенно и сохраняется продолжительное время. В организме из мидодрина образуется активный метаболит (десглимидодрин), который превосходит исходное вещество по активности. Таким образом, мидодрин является пролекарством. Применяется при гипотонических состояниях, в том числе при ортостатической гинотензии. Вводят внутрь и внутривенно.
Дигидрированные алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин и др.) обладают выраженным влиянием на сосуды. Являются частичными агонистами-антагониста-ми б-адренорецепторов. Блокируя б-адренореиепторы артерий, они вызывают гипотензию. Частичный агонизм этих препаратов проявляется в отношении вен, которые они тонизируют. Благодаря последнему дигидроэрготамина мезилат и другие дигидрированные алкалоиды спорыньи широко применяют для профи-лактики ортостатической гипотензии. Вводят препараты внутрь и парентерально.
Иногда при ортостатической гипотензии назначают препараты конского каштана, иглицы шиповатой, трибенозид, однако они менее эффективны, чем приведенные выше вещества.
Особенно распространенной патологией вен является хроническая венозная недостаточность нижних конечностей. Варикозное расширение вен наблюдается у 10—40% трудоспособного населения развитых стран. Одно из наиболее тяжелых проявлений этой патологии — трофические язвы кожи — отмечаются у 1—2%.
В основе развития хронической венозной недостаточности нижних конечностей лежат снижение сократимости гладких мышц венозной стенки, патологическое расширение (растяжение) вен и недостаточность венозных клапанов. Возникают венозный стаз и повышение венозного давления. На этом фоне активируются лейкоциты и клетки эндотелия. На их поверхности появляется большое количество молекул адгезии, способствующих взаимодействию лейкоцитов с эндотелием. Особенно активно этот процесс происходит в капиллярах и венулах. Затем происходит экстравазация лейкоцитов в окружающие ткани. В результате дсгрануляции активированных лейкоцитов из них выделяются протеолитические ферменты, цитокины, свободные радикалы кислорода и другие биологически активные вещества, которые повреждают структурные, сократительные и транспортные белки, рецепторы и другие компоненты тканей. Повышается также проницаемость сосудов микроциркуляторного русла.
В результате венозной гипертензии и повреждения лейкоцитами вен и окружающих тканей возникает выраженное нарушение микроциркуляции. Это приводит к развитию отека, воспаления и деструкции тканей вплоть до образования трофических язв кожи.
В лечении этой патологии основными являются хирургические и компрессионные методы. Однако в последнее время все большее внимание привлекает фармакотерапия, что обусловлено появлением ряда новых эффективных венотропных препаратов.
Для лечения хронической венозной недостаточности нижних конечностей1 используют:
А. Препараты с венотонизирующим и венопротекторным действием
а) Растительного происхождения (биофлавоноиды, препараты плодов и других
частей конского каштана, препараты иглицы шиповатой, экстракт виноградных
косточек)
б) Синтетические препараты (трибенозид)
Б. Препараты с венопротекторным действием
а) Растительного происхождения (препараты рутина и его производных, пре
параты из листьев дерева Гинкго двулонастного)
б) Синтетические препараты (кальция добезилат)

Веноконстрикторные (венотонизирующие) препараты повышают тонус гладких мышц вен.
Венопротекторный эффект включает способность препаратов уменьшать (предупреждать) повреждение вен, снижать проницаемость венул, препятствовать развитию отека, воспаления, нарушения микроциркуляции и последующего повреждения окружающих тканей.
Имеющиеся препараты этой группы можно представить следующим образом:
1. Препараты с веноконстрикторным (венотонизирующим) действием.
2. Препараты с венопротекторным действием.
3. Препараты смешанного тина (венотони-зирующее + венопротекторное действие).

Биофлавоноиды: детралекс (диосмин + гесперидин), диовенор (диосмин)
Препараты из плодов конского каштана: эсцин, репарил, эскузан, эсфлазин, веноплант,
анавенол (дигидроэргокристина мезилат + эскулин2 + рутин)
Препараты из иглицы шиповатой (рускус; рускозиды): цикло-3 форт (экстракт иглицы +
гесперидин метилхалкон + кислота аскорбиновая)
Экстракт из виноградных косточек: энлотелон
Синтетический препарат (производное глюкофуранозида): трибенозид (гливенол)

К венодилататорам можно отнести:
1. Донаторы NO (нитраты, молсидомин)
2. б-Адреноблокаторы (празозин, доксазозин)
3. Симпатолитики (октадин)
Вазодилатирующее действие препаратов обычно направлено как на артерии, так и на вены. Однако соотношение артериодилатирующего и веноди-латирующего эффектов у различных препаратов неодинаково. Одни влияют преимущественно на вены, другие — на артерии. У значительной части веществ расширение артерий и вен происходит примерно в одинаковой степени. Отмеченные различия следует учитывать при использовании препаратов в клинике.
Как известно, препараты, расширяющие емкостные (венозные) сосуды, понижают преднагрузку на сердце. Последнее представляет большой интерес, так как при ряде патологических состояний применение таких препаратов создает более благоприятные условия для работы сердца. Так, показано, что расширение емкостных сосудов и соответственно снижение преднагрузки на сердце являются основным механизмом антиангинального действия нитратов (нитроглицерина и др.). Аналогичным механизмом действия обладает антиангинальное средство из группы производных сиднонимина молсидомин. Препараты с достаточно выраженным венодилатирующим компонентом действия применяют при лечении острой и хронической сердечной недостаточности (ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента, натрия нитропруссид, милринон и др.).
Имеются данные о венотропном действии петлевого диуретика фуросемида. Об этом свидетельствует то, что при его внутривенном введении больным с острой сердечной недостаточностью сначала возникает расширение вен и лишь затем наступает диуретический эффект.
Большинство препаратов, используются в качестве гипотензивных средств. Их выбор в зависимости от состояния пациента следует осуществлять с учетом влияния на тонус вен.

Состояние венозной системы имеет важнейшее значение для кровообращения в целом. Как известно, все отделы замкнутой сердечно-сосудистой системы тесно взаимосвязаны, поэтому нарушение функционирования какого-либо одного звена неизбежно сказывается на всей системе. В здоровом организме это обычно нивелируется компенсаторными механизмами. Однако на фоне патологии физиологическая регуляция кровообращения может быть недостаточной; в этом случае целесообразно использовать лекарственные средства, способствующие восстановлению нормального кровообращения.
При этом следует учитывать, что препараты могут влиять опосредованно, в том числе через венозную систему. Так, при некоторых заболеваниях сердца (например, при стенокардии, сердечной недостаточности) его деятельность можно нормализовать, понижая тонус венозных (емкостных) сосудов и соответственно уменьшая преднагрузку на сердце. Важную роль играет состояние венозного тонуса и в поддержании стабильного артериального давления, в частности, при возникновении ортостатической гипотензии. Кроме того, имеется целый ряд широко распространенных заболеваний, связанных непосредственно с венозной недостаточностью и поражением вен (варикозное расширение вен нижних конечностей, геморрой).
В связи с большой распространенностью патологии венозной системы фундаментальные и прикладные исследования венотропных (флеботропных) средств привлекают все большее внимание.
Иннервация вен (как и артерий) осуществляется симпатическими (адренергическими) нервами. В венах находятся с^- и а2- адренорецепторы; их стимуляция вызывает веноконстрикцию. Кроме того, имеются Р2-адренорецепторы, активация которых приводит к венодилатации.
С с^-адренорецепторами контактируют окончания (варикозные утолщения) адренергических нервов, высвобождающих медиатор норадреналин. а2- и в2-Бб-ренорецепторы локализуются пресинаптически, а также на постсинаптической мембране, но вне синапсов (т.е. не имеют адренергической иннервации).
В гуморальной регуляции тонуса вен играют роль многие вазоактивные эндогенные вещества, приведенные ранее. Однако степень венотроп-ного действия каждого из соединений изучена недостаточно.
Обычно вещества действуют на артериальные и венозные сосуды однонаправ-ленно. Различие заключается в преимущественном влиянии на тонус артерий или вен. Это касается и вазоконстрикторов, и вазодилататоров. Известен также ряд веществ, которые примерно в одинаковой степени влияют на тонус артерий и вен (например, натрия нитропруссид). Вместе с тем имеются и некоторые исключения. Так, дигидроэрготамин и субстанция С снижают тонус артерий, а на вены оказывают констрикторное действие. Показано также, что серотонин расширяет артериолы, но суживает венулы.
Лекарственные средства влияющие на венозные сосуды, могут вызывать их дилатацию или констрикцию. Следует, однако, иметь в виду, что чаще всего речь идет не о специфических веществах, воздействующих только на вены, а о препаратах различных групп с выраженным венотропным компонентом действия. Тем не менее для простоты изложения все они будут представлены как венодилататоры и веноконстрикторы.