ПУТИ ВЫВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА
Лекарственные средства, их метаболиты и конъюгаты в основном выводятся с мочой и желчью. В почках низкомолекулярные соединения, растворенные в плазме (не связанные с белками), фильтруются через мембраны капилляров клубочков и капсул (рис. 11.8 и 11.9). Кроме того, существенную роль играет активная секреция веществ в проксимальных канальцах с участием транспортных систем. Этим путем выделяются органические кислоты и основания, пенициллины, салицилаты,
Рис. 11.8. Основные процессы, влияющие на выведение почками фармакологических веществ
Рис. 11.9. Принципы выведения веществ почками
сульфаниламиды, хинин, гистамин, тиазиды и др. Некоторые липофильные соединения могут проникать из крови в просвет канальцев (проксимальных и дис-тальных) путем простой диффузии через их стенки.
Выведение веществ в значительной степени зависит от процесса их реабсорб-ции (обратное всасывание) в почечных канальцах. Лекарственные средства реаб-сорбируются главным образом путем простой диффузии. Это касается в основном липофильных неполярных соединений, хорошо проникающих через биологические мембраны. Полярные соединения плохо реабсорбируются из почечных канальцев. В связи с этим для выведения слабых кислот и оснований важное значение имеет рН мочи. Так, при щелочной реакции мочи повышается выведение кислых соединений (например, кислоты салициловой, фенобарбитала), а при кислой — повышается выведение оснований (имизина и др.). Обусловлено это тем, что в указанных условиях соединения ионизированы и практически не реабсорбируются из почечных канальцев.
Кроме того, в реабсорбции ряда эндогенных веществ (аминокислоты, глюкоза, мочевая кислота) принимает участие активный транспорт.
Ряд препаратов (тетрациклины, пенициллины, дифенин, колхицин и др.) и особенно продукты их превращения в значительном количестве выделяются с желчью в кишечник, откуда частично выводятся с экскрементами, а также могут повторно всасываться и в последующем вновь выделяться в кишечник и т.д. (так называемая кишечно-печеночная циркуляция, или печеночная рециркуляция; рис. 11.10).
Газообразные и многие летучие вещества (например, средства для ингаляционного наркоза) выводятся в основном легкими.
Отдельные препараты выделяются слюнными железами (йодиды), потовыми железами (противолепрозное средство дитофал), железами желудка (хинин, никотин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (ри-фампицин).
Следует также учитывать, что в период лактации молочными железами выделяются многие вещества, которые получает кормящая мать (снотворные, болеутоляющие средства, спирт этиловый, никотин и др.). В связи с этим требуется особая осторожность в назначении матери лекарственных средств, так как с молоком они могут попасть в организм ребенка и оказать на него неблагоприятное влияние.
Рис. 11.10. Кишечно-печеночная циркуляция веществ (схема).
Элиминация (удаление) вещества из организма обеспечивается экскрецией и биотрансформацией. Для количественной характеристики процесса элиминации используется ряд параметров: константа скорости элиминации (K.elim), «период полужизни» (t ) и общий клиренс (От).
Константа скорости элиминации (K.dim) отражает скорость удаления вещества из организма. Определяется по формуле:
Для суждения о скорости выведения веществ из организма используют также параметр «период полужизни» (полуэлиминации) — t который отражает время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме крови на 50%:
Этот параметр используется для подбора доз веществ и интервалов их введения при создании стабильной концентрации препарата. Известно, что выведение веществ более чем на 90% осуществляется за время, равное 4 t , что и учитывается при их дозировании. Следует иметь в виду, что t определяется не только выведением вещества из организма, но также его биотрансформацией и депонированием.
Кроме того, для количественной характеристики скорости элиминации веществ используют параметр клиренс1 (О), отражающий скорость очищения плазмы крови от вещества (выражается в объеме в единицу времени, при необходимости с учетом массы тела или его поверхности: мл/мин, мл/кг/мин, л/м2/ч и т.д.). Выделяют общий (тотальный) клиренс (С1т), а также почечный (C1R) и печеночный (С1н) клиренс.
Общий клиренс связан с такими параметрами, как объем распределения (Vd), «период полужизни» (t ) и константа скорости элиминации (Kclim).
Почечный клиренс зависит от процессов фильтрации, секреции и реабсорб-ции. Судить о почечном клиренсе можно на основании сопоставления концентраций вещества в моче и плазме крови (учитывая также скорость тока мочи).
Печеночный клиренс связан с захватом вещества гепатоцитами и его последующей биотрансформацией, а также с секрецией препарата в желчные пути.