Фармакопедия

СИМПАТОЛИТИКИ (СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ПЕРЕДАЧУ ВОЗБУЖДЕНИЯ С ОКОНЧАНИЙ АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ ВОЛОКОН)

Симпатолитики нарушают передачу возбуждения на уровне варикозных утолщений адренергических волокон, т.е. действуют пресинаптически. На адренорецепторы не влияют. На фоне этих веществ эффект адреномиметиков прямого действия не только не снижается, но даже увеличивается. Таким образом, симпатолитики и адреноблокаторы оказывают блокирующее влияние на разные этапы адренергической передачи нервных импульсов.
К симпатолитикам относятся октадин, резерпин, орнид и др. Воздействуя на варикозные утолщения адренергических нервных волокон, эти вещества уменьшают количество медиатора норадреналина, выделяющегося в ответ на нервные импульсы. Адреномиметики непрямого действия (тирамин, эфедрин, фенамин) на их фоне действуют слабее, чем обычно. Следует учитывать, что механизм действия разных симпатолитиков неодинаков. К числу активных симпатолитиков относится производное гуанидина — октадин (гуанетидина сульфат, см. структуру). Его способность угнетать передачу возбуждения с адренергических нервов на эффектор объясняется следующими причинами. Первоначально, когда содержание норадреналина в варикозных утолщениях не уменьшено, это можно отнести за счет блокирующего воздействия препарата на пресинаптическую мембрану и нарушения процесса высвобождения медиатора. Постепенно под влиянием ок-тадина содержание норадреналина в варикозных утолшениях уменьшается. Связывают это с тем, что октадин препятствует обратному захвату норадреналина варикозными утолщениями, так как сам подвергается нейрональному захвату за счет тех же транспортных систем, что и норадреналин. В интранейрональных депо октадин замещает норадреналин. Возможны также угнетающее влияние ок-тадина на мембрану везикул и нарушение процесса депонирования норадреналина. Все это приводит к тому, что находящийся в цитоплазме свободный норадреналин в значительной степени инактивируется МАО (интранейронально), а также частично выделяется из варикозных утолщений в неизмененном виде. В итоге на фоне накопления в варикозных утолщениях октадина содержание в них норадреналина значительно уменьшается. Поэтому в ответ на стимулы количество выделяющегося в синаптическую щель медиатора падает, следствием чего является снижение реакции эффектора. Отмечено уменьшение содержания норадреналина в сердце, сосудах и других органах и тканях.
Он мало влияет на уровень катехоламинов в ЦНС (плохо проникает через ге-матоэнцефалический барьер) и мозговом слое надпочечников.
Основным эффектом октадина является постепенно развивающееся (в течение нескольких дней) стойкое снижение артериального давления. Обусловлено это уменьшением сердечного выброса, возникновением брадикардии, угнетением прессорных рефлексов. При длительном применении октадина снижается и общее периферическое сопротивление сосудов.
Гипотензии может предшествовать непродолжительное (от нескольких минут до 1 ч и более) повышение артериального давления, обусловленное выделением из адренергических окончаний норадреналина, что приводит к увеличению сердечного выброса и сужению сосудов.

Октадин оказывает влияние на глаз, которое проявляется небольшим сужением зрачка и снижением внутриглазного давления. Последнее, очевидно, является результатом улучшения оттока внутриглазной жидкости из передней камеры глаза и снижения ее продукции.
В связи с блокирующим влиянием октадина на адренергическую иннервацию моторика желудочно-кишечного тракта возрастает. При введении октадина отмечается незначительное угнетение нервно-мышечной передачи.
Вводят октадин внутрь; при этом всасывается до 50% вещества. Через гемато-энцефалический барьер препарат проникает плохо. Биотрансформация вещества происходит в печени. Неизмененный октадин и его метаболиты выделяются в основном почками.
Выраженными симпатолитическими свойствами обладает резерпин — алкалоид растения рода раувольфия (Rauwolfia serpentina Benth и др.). Он является производным индола (см. структуру).
Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина в везикулах, что приводит к снижению его содержания в варикозных утолщениях. Основная часть накапливающегося в цитоплазме варикозного утолщения свободного норадреналина дезаминируется, так как резерпин (как и октадин) не угнетает МАО. Небольшая часть норадреналина выделяется из окончаний в неизмененном виде. На его нейрональный захват резерпин, по-видимому, не влияет. Препарат уменьшает содержание норадреналина в сердце, сосудах, мозговом слое надпочечников и других органах. Снижение уровня катехоламинов (и серотоиина) отмечается и в ЦНС. Вследствие этого резерпин угнетает ЦНС. Он оказывает успокаивающее (седативное) и слабое антипсихотическое действие, в связи с чем его относят также к группе антипсихотических средств . Резерпин способствует развитию сна. Подавляет интероиептивные рефлексы. Усиливает действие снотворных наркотического типа и средств для наркоза. Несколько угнетает дыхание, снижает температуру тела.
В качестве антипсихотического средства резерпин в настоящее время почти не применяется; практическое значение имеет гипотензивный эффект, обусловленный его периферическим (симпатолическим) действием.
Артериальное давление при введении резерпина снижается постепенно (максимальный эффект наблюдается через несколько дней). Гипотензия при длительном введении резерпина связана со снижением сердечного выброса, а также с уменьшением обшего периферического сопротивления сосудов и угнетением прессорных рефлексов. Ганглиоблокирующими и адреноблокирующими свойствами резерпин не обладает. Влияние его на вазомоторные центры большинство авторов отрицают, так как в эксперименте резерпин не снижает эфферентную им-пульсацию в преганглионарных волокнах адренергической (симпатической) иннервации.
Угнетение резерпином адренергической иннервации приводит к преобладанию холинергических эффектов. Это проявляется брадикардией, повышением секреторной и двигательной активности желудочно-кишечного тракта, миозом.
К симпатолитикам относится также моно-четвертичное аммониевое соединение ор-нид (бретилий). Он отличается по механизму действия от октадина и резерпина. В основном блокирует пресинаптическую мембрану, нарушая высвобождение медиатора. Ор-нид ингибирует МАО. Кроме того, он угнетает обратный захват норадреналина. При непродолжительном применении орнида содержание норадреналина в варикозных утолщениях адренергических волокон может не изменяться, при длительном применении снижается. Длительность действия значительно меньше, чем у октадина и резерпина (5—8 ч).
Применяют октадин и резерпин главным образом при лечении гипертонической болезни . Октадин как гипотензивное средство более эффективен, чем резерпин. Иногда октадин назначают при глаукоме. Привыкание коктадину и резерпину развивается очень медленно, что является преимуществом этих препаратов перед другими, так как их применяют обычно в течение длительного времени.
Орнид в качестве гипотензивного средства не используют, так как из пищеварительного тракта он всасывается плохо и к нему быстро развивается привыкание. В некоторых случаях его назначают при аритмиях сердца (глава 14; 14. 2).
Побочные эффекты при использовании октадина и резерпина проявляются увеличением моторики кишечника (относительно часто возникает диарея) и секреции пищеварительных желез (особенно желудка), брадикардией; некоторые больные отмечают боли в области околоушной железы, набухание слизистой оболочки полости носа; обычно наблюдается задержка жидкости в организме. Орто-статический коллапс может возникнуть при применении октадина (но значительно реже, чем при назначении ганглиоблокаторов) и практически не наблюдается при использовании резерпина для лечения гипертонической болезни (иногда он возникал при лечении больных с психическими заболеваниями большими дозами препарата).
При применении резерпина возможны побочные эффекты, связанные с влиянием препарата на ЦНС: сонливость, общая слабость. При длительном применении вещества в больших дозах могут возникать депрессивные состояния, редко — экстрапирамидные расстройства. Повышение аппетита также имеет центральный генез.
Увеличение на фоне действия симпатолитиков секреции пищеварительных желез, а также брадикардию можно устранить препаратами группы атропина. Стимулирующее влияние на моторику кишечника иногда нивелируют сочетанием с ганглиоблокаторами, которые снижают моторику желудочно-кишечного тракта. Антагонистами резерпина в отношении его угнетающего влияния на ЦНС являются ингибиторы МАО (ниаламид), восстанавливающие баланс катехолами-нов и серотонина в тканях мозга1. При экстрапирамидных расстройствах назначают средства, эффективные при лечении паркинсонизма (например, циклодол).
Противопоказаны симпатолитики при тяжелых органических сердечно-сосудистых заболеваниях, выраженной недостаточности функции почек, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Октадин не рекомендуют вводить при феохромопитоме.
За последние годы применение симпатолитиков при артериальной гипертен-зии значительно сократилось, что связано с появлением новых, более совершенных гипотензивных средств.

ПРОФИЛАКТИКА ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ

Главная задача — предупреждение острых отравлений. Для этого необходимо обоснованно выписывать лекарственные средства и правильно хранить их в медицинских учреждениях и в домашних условиях. Так, не следует держать медикаменты в шкафах, холодильнике, где находится пища. Места хранения лекарственных средств должны быть недоступны для детей. Нецелесообразно сохранять дома препараты, в которых нет надобности. Нельзя применять лекарственные средства, срок годности которых истек. Используемые препараты обязательно должны иметь соответствующие этикетки с названиями. Естественно, что принимать большинство лекарственных средств следует только по рекомендации врача, строго соблюдая их дозировку. Это особенно важно для ядовитых и сильнодействующих препаратов. Самолечение, как правило, недопустимо, так как оно нередко бывает причиной острых отравлений и других неблагоприятных эффектов. Важное значение имеет соблюдение правил хранения химических веществ и работы с ними на химико-фармацевтических предприятиях и в лабораториях, занимающихся изготовлением лекарственных препаратов. Выполнение всех этих требований может значительно уменьшить частоту острых отравлений лекарственными средствами.

СОДЕРЖАНИЕ ФАРМАКОЛОГИИ И ЕЕ ЗАДАЧИ. ПОЛОЖЕНИЕ СРЕДИ ДРУГИХ МЕДИЦИНСКИХ ДИСЦИПЛИН. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАКОЛОГИИ
Фармакология — это наука о взаимодействии химических соединений с живыми организмами. В основном фармакология изучает лекарственные средства, применяемые для лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний. Одна из важнейших задач фармакологии заключается в изыскании новых эффективных и безопасных лекарственных средств.
Диапазон фармакологических исследований очень широк. Он включает изучение влияния веществ на биологические системы разной сложности — от целостного организма до отдельных клеток, субклеточных образований, рецепторов и ферментов. Изменения в функционировании биологической системы, вызванные химическими веществами, служат проявлением их биологического действия (активности).
Будучи медико-биологической наукой, фармакология тесно связана с разными областями экспериментальной и практической медицины. Так, фармакология оказывает большое влияние на развитие многих других медико-биологических дисциплин, особенно физиологии и биохимии. Например, с помощью вегетотропных веществ удалось раскрыть тонкие механизмы синаптической передачи, осуществляемой при участии медиаторов. Получение веществ, позволяющих направленно блокировать определенные ферменты или ускорять их синтез, способствовало развитию энзимологии. Многие сложные функции центральной нервной системы (ЦНС) стали доступны для изучения благодаря нейротропным средствам. Для экспериментаторов основная ценность фармакологических веществ заключается в том, что они предоставляют широкие возможности для управления многими биохимическими и физиологическими процессами и анализа механизмов, лежаших в их основе.
Очень велико значение фармакологии для практической медицины. В результате создания значительного ассортимента высокоэффективных препаратов фармакотерапия стала универсальным методом лечения большинства заболеваний. Широкое распространение в медицине получили средства, угнетающие и возбуждающие центральную и периферическую нервную систему; повышающие и понижающие артериальное давление; стимулирующие сердечную деятельность, дыхание; регулирующие кроветворение, свертывание крови, обменные процессы и др. Важную роль играют противомикробные и противопаразитарные средства, применяемые для лечения и профилактики инфекционных заболеваний.
Прогресс фармакологии неизбежно сказывается на развитии клинических дисциплин. Так, появление средств для наркоза, местных анестетиков, курареподоб-ных средств, ганглиоблокаторов и других препаратов способствовало успеху хирургии. Качественно новый этап в развитии психиатрии связан с открытием психотропных средств. Выделение и синтез гормональных веществ существенно изменили результаты лечения пациентов с эндокринными заболеваниями. Эффективное лечение бактериальных инфекций стало возможным только после получения антибиотиков и сульфаниламидных препаратов. Пересадку органов удалось осуществить главным образом благодаря созданию иммунодепрессивных средств. Таких примеров можно привести много (табл. 1.1).
В связи с большой значимостью фармакотерапии для практической медицины знание фармакологии абсолютно необходимо для врача любой специальности. Это приобрело особое значение еще и потому, что большинство современных лекарственных веществ обладают очень высокой активностью, поэтому малейшая неточность в их назначении может стать причиной неблагоприятных эффектов, пагубно отражающихся на состоянии пациента.
Значение фармакологии для клиники подчеркивается и тем, что за последние годы в самостоятельную дисциплину выделилась клиническая фармакология, изучающая взаимодействие лекарственных веществ с организмом человека (преимущественно в условиях патологии).
Естественно, что важнейшей задачей фармакологии является изыскание новых лекарственных средств. Основной путь их создания — это химический синтез. Используются также природные соединения из растений, тканей животных, минералов. Многие ценные препараты являются продуктами жизнедеятельности грибов, микроорганизмов. Важнейшую роль играют клеточная и генная инженерия. Поиск и испытание новых лекарственных средств основываются на тесном сотрудничестве фармакологов с химиками и клиницистами.
Все сказанное объясняет разнообразие научных направлений, разрабатываемых в фармакологии. Это могут быть как фундаментальные проблемы, посвященные изучению механизма действия веществ, так и прикладные и даже практические аспекты, связанные с получением новых препаратов и их внедрением в медицинскую практику.
Прогресс в области лекарствоведения привел к тому, что выделился и в той или иной степени обособился ряд научных дисциплин и направлений. К ним относятся, помимо экспериментальной и клинической фармакологии, фармация, токсикология, иммунофармакология, фармакогенетика, химиотерапия инфекций, химиотерапия опухолевых заболеваний и др.
История фармакологии столь же продолжительна, как и история человечества. В течение многих тысячелетий поиск, изготовление и применение лекарственных препаратов (обычно растительного происхождения) проводились эмпирически. Однако уже в IX в. арабы предприняли попытку систематизации и стандартизации использовавшихся в то время препаратов. С этой целью были созданы специальные книги, являющиеся прообразом современной фармакопеи. В Европе первая печатная фармакопея была издана в Италии в XV в. Затем фармакопеи появились в Англии (XV11 в.), Франции (XVII в.), России (XVIII в.), США (XIX в.). Значительным шагом вперед явились выделение в начале XIX в. очищенных алкалоидов (морфин, хинин и др.) и первый синтез органического вещества (мочевина). Столь же важным событием было внедрение в начале XIX в. в фармакологические исследования экспериментов на животных. В середине прошлого века в Юрьевском (Тартуском) университете была организована первая в мире лаборатория экспериментальной фармакологии. Все это создало необходимую основу для становления научной фармакологии.
Постепенно число фармакологических лабораторий увеличивается. Расширяются исследования по изучению механизма и локализации действия веществ. Создаются новые препараты. Так, начиная с 40-х годов XIX в. в медицинскую практику были внедрены первые средства для наркоза (эфир, хлороформ, азота закись), снотворное средство хлоралгидрат, местноанестезируюшее средство кокаин, антиангинальный препарат нитроглицерин и ряд других веществ.
В начале XX в. были сформулированы основные принципы химиотерапии инфекций, оказавшие важнейшее влияние на ее дальнейшее развитие. Синтезируется первый противосифилитический препарат сальварсан. В это же время выделен первый витамин (В^. Появились первые противоаритмические средства (хинидин).
20-е годы знаменательны получением инсулина и открытием пенициллина. В 30-е годы крупным событием стало установление антибактериальной активности у сульфаниламидов. К этому же периоду относится синтез высокоэффективного инсектицида ДДТ (см. табл. 1.1).
Наиболее значительными достижениями 40-х годов являются получение и внедрение в практику пенициллина, стрептомицина и других антибиотиков; выделение глюкокортикоидов и их применение в качестве противовоспалительных и противоаллергических средств; установление противобластомной активности у азотистых ипритов; применение кураре в анестезиологии и создание синтетических курареподобных средств; выделение кристаллического витамина В|Г
Большие успехи фармакологии относятся к 50-м годам. Прежде всего следует отметить создание первых эффективных психотропных средств (аминазин, мепробамат, имипрамин и др.). Начинается стремительное развитие фундаментальной и клинической психофармакологии. В этом же десятилетии были синтезированы первые противодиабетические средства для приема внутрь, первые в-адреноблокаторы, анаболические стероиды. Получены эффективные противобластомные средства — алкилирующие вещества и антиметаболиты. Предложены гормональные контрацептивные средства для энтерального применения.
Высокий темп исследований сохраняется и в последующие два десятилетия. В 60-е годы арсенал противомикробных средств пополнили полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, рифамицины. Большое внимание привлекли новые группы препаратов — блокаторы кальциевых каналов и блока-торы гистаминовых Н2-рецепторов. Синтезируется значительное число активных нестероидных противовоспалительных средств. Внедряются в практику многие анксиолитики бензодиазепинового ряда, а также препараты для ней-ролептанальгезии.
В 70-е годы широко разворачиваются исследования простагландинов, некоторые из них начинают применять в акушерско-гинекологической практике. В этот период сделан ряд крупных открытий. Так, было установлено ингибирую-щее влияние нестероидных противовоспалительных средств на синтез простагландинов; открыта система простациклин—тромбоксан; выделены эндогенные опиоидные пептиды. Созданы первые блокаторы ангиотензиновых рецепторов и ангиотензинпревращающего фермента. Синтезирован высокоэффективный про-тивогерпетический препарат ацикловир. Появились первые избирательные ин-1 гибиторы синтеза холестерина (статины).
Достаточно плодотворными оказались и 80-е годы. Для лечения язвенной болезни был создан принципиально новый тип препаратов — ингибиторы прото-нового насоса. Открыта способность ряда препаратов активировать калиевые каналы и показана их эффективность при терапии артериальной гипертен-зии. Выделены эндотелиальные релаксирующий и констрикторный факторы, а также натрийуретический фактор предсердий. Создан фибринолитический препарат избирательного действия — тканевый активатор профибринолизина. Установлено, что в эксперименте некоторые блокаторы определенного подтипа глутаматных рецепторов, так называемых Н М DA-рецепторов, предупреждают дегенеративные изменения нейронов ЦНС при ишемии. Получены эффективные противомикробные средства — фторхинолоны. Создан ингибитор 5а-редуктазы финастерид, применяемый при гиперплазии предстательной железы. Показано благоприятное влияние на больных СПИДом препарата зидовудина (азидотими-дина). Биотехнологическими методами был получен инсулин человека.
В 90-х годах в медицинскую практику были внедрены рекомбинантные коло-ниестимулирующие факторы. Создана новая группа противовоспалительных средств — избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2. Получены препараты, влияющие на систему лейкотриенов: ингибиторы 5-липоксигеназы (зилеутон), а также блокаторы лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст). Синтезирован непептидный блокатор ангиотензиновых рецепторов (лозартан). Созданы гипотензивные средства, избирательно взаимодействующие с имидазолиновыми рецепторами (моксонидин). Открыта роль N0 в действии нитроглицерина, натрия нитропруссида. Синтезированы ингибиторы NO-синтетазы. Получены блокаторы рецепторов фактора, активирующего тромбоциты. В качестве противорвот-ных средств нового типа действия были предложены блокаторы серотониновых 5-НТ3-рецепторов. Появились новые цефалоспорины, полусинтетические аналоги эритромицина и многие другие препараты. Создан первый препарат (витравен) на основе принципа «антисенсовых олигонуклеотидов».
В конце XX — начале XXI века в практическую медицину были внедрены новые препараты моноклональных антител [алемтузумаб (кампат), омализумаб (ксо-лейр), адалимумаб (хумира) и др.], кардиотоник, сенсибилизирующий миофиб-риллы сердца к ионам кальция (левосимендан), брадикардическии препарат ивабрадин, препарат, уменьшающий всасывание холестерина в кишечнике (эзетимиб). Появились новые антибиотики групп карбапенемов (панипенем, фаро-пенем) и трибактамов (тринемов) (санфетринем). Созданы глюкокортикоидные препараты местного действия нового типа, быстро разрушающиеся ферментами организма при их абсорбции (лотепрелнол, циклезонид и др.).
Даже такой краткий обзор достижений фармакологии дает представление о необычайно высоких темпах ее развития и о первостепенной значимости для медицинской науки и здравоохранения.